Kommentar: Pair-Bonding mécht Drogenverbrauch manner attraktiv iwwer Dopamin Rezeptor Mechanismus.

Yan Liu, Kimberly A. Young, J. Thomas Curtis, Brandon J. Aragona an Zuoxin Wang

Journal of Neurologie 

1 Juni 2011, 31 (22) 7960-7966; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1006-11.2011

mythologesch

Obwuel d'Schutzofschlëss vu sozialen Obligatiounen iwwer Droge benotzt / Mëssbrauch gutt dokumentéiert sinn, wësse mer wéineg iwwer déi Basisliewe konkret Mechanismen. Benotzung vu Prärie Vole (Microtus ochrogaster) —A sozial monogam Nager déi laangfristeg Pairverbindunge bilden nom Paring - mir weisen datt Amphetamin (AMPH) Konditioun eng bedingt Plazepräferenz (CPP) bei sexuell naiv (SN) induzéiert huet, awer net parverbindlech (PB), Männercher. Och wann AMPH Behandlung eng ähnlech Gréisst vun der Dopamin Verëffentlechung am nucleus accumbens (NAcc) vun den SN an PB Männercher induzéiert huet, huet et Differenziell Effekter op den NAcc D1 Rezeptor (D1R) Bindung. Speziell huet d'AMPH Behandlung d'D1R Bindung am SN erhéicht, awer d'D1R Bindung bei PB Männercher ofgeholl. NAcc D1R, awer net D2 Rezeptor, huet den Antagonismus AMPH-induzéiert CPP bei SN Männercher blockéiert an NAcc D1R Aktivéierung virum AMPH Konditioun aktivéiert AMPH-induzéiert CPP bei PB Männercher. Zesumme weisen eis Donnéeën datt d'Paarverbindungserfahrung déi belountend Eegeschafte vun AMPH duerch en D1R-mediéierte Mechanismus erofgeet.

Aféierung

Et ass gutt unerkannt, datt Drogenmiessung a Mëssbrauch trennfäheg Konsequenzen op verschiddene sozial Verhaltensnormen, wéi z. B. sozial Bindungen (Young et al., 2011a). Widdersproch kënnen sozial Faktoren, sou wéi d'Präsenz oder d'Feele vu staarke soziale Uschlëss wärend der Entwécklung oder am ganzen Erwuessene, Drogekonsum a Schwieregkeet fir Drogenmëssbrauch beaflossen. Zum Beispill, staark Jugendlecher-Elteren Uschlëss goufen mat reduzéierter Chance fir Substanzverbrauchproblemer verbonnen (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Zousätzlech, bei Persounen déi scho süchteg sinn, enk Relatioun tëscht Ehepartner Hëllef bei der Genesung vun der Drogenabhängung (Kosten et al., 1987). Am Géigensatz kënnen schwaache soziale Prägungen d'Substanzmëssbrauch vulnerabel erhéijen als onsecure erwuessene Attachment Stile positiv mat Alkohol an illegale Substanzmissbuss ass (Brennan a Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Déi neurale Mechanismen, déi ënner der Interaktioun tëscht sozialer Bindung an Drogenverbrauch / Mëssbrauch ënnergräifen, sinn ëmmer nach onbekannt; awer och de mesolimbesche Dopamin (DA) System, besonnesch DA Neurotransmissioun an der nucleus accumbens (NAcc), kann involvéiert sinn (Young et al., 2011a). Studien am Prairie Vole (Microtus ochrogaster) - eng sozial monogamlech Nager, déi dauerhaft Bande vu erwuessene Mathe bilden (zB Paire Obligatiounen) (Insel an Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) -Haven weisen datt NAcc DA vermëttelt souwuel d'Bildung an d'Maintenance vu Paie Obligatiounen (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003, 2006). Zousätzlech gëtt d'NAcc DA Neurotransmission duerch all Bekannten Drogen vu Mëssbrauch aktivéiert (Di Chiara an Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob an Nestler, 1997; Nestler, 2005) a repetéiert psychostimuléiert Arzneimittel Expositioune verëffentlecht DA Release- a Rezeptor-Sensibilitéit wéi och d'Morphologie vu NAcc Neuronen (Henry et al., 1989; Robinson a Kolb, 1999). Dës Ännerungen ginn Gedanken iwwer Drogen induzéiert Verännerunge vu Verhale (Robinson a Becker, 1986), ënnert anerem sozialem Verhalen (Fiorino a Phillips, 1999).

Wéi béid Pair-Bonding Behuelen a säi Reguléierung vun der DA Neurotransmissioun bannent der NAcc sinn gutt an der Prairie Voll gekennzeechent (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003, 2006), goufen rezent Efforte gemaach fir dës Spezies als en Déiermodell z'etabléieren an deem d'Verhalensinteraktioun tëscht sozialer Verbindung an Drogenverbrauch / Mëssbrauch, souwéi seng Basisdaten neurale Mechanismen ënnersicht gëtt. Amphetamine (AMPH) gouf gewisen datt belountend Eegeschafte bei Prairie Voles hunn, well AMPH Konditioun eng bedingt Plazepräferenz (CPP) bei béide Geschlechter induzéiertAragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b); dëse Prozess gëtt vun der DA Neurotransmissioun an der NAcc mediated (Curtis a Wang, 2007; Liu et al., 2010). Déi meescht interessant, widderholl AMPH Belaaschtung hemmt d'Bildung vu paring-induzéierter Partnerpréferenze bei männleche Prairie-Volen an dës AMPH-induzéiert Verschlechterung vun der Paarverbindung gëtt geregelt, op d'mannst zum Deel, duerch NAcc DA D1-Typ Rezeptor (D1R) Aktivéierung (Liu et al., 2010). An der heiteger Studie hunn mir d'Effekter vun der Paarverbindungserfarung op AMPH-induzéierter CPP ënnersicht. Mir hypothéiren datt Paarverbindungserfahrung déi belountend Effekter vun AMPH géif erofgoen an datt NAcc DA an dësem Verhalensphenomen involvéiert ass.

Materialien an Methoden

ZËMMEREN.

De Fächer waren männlech Prärievelen (M. ochrogaster) aus enger Labo Zuchtkolonie. Sujete goufe vum Alter vun 21 D ofgeschwächt an an deemselwechte Geschlecht Schwësterpuer a Plastiks Käfeg gehaumt (12 × 28 × 16 cm). Waasser a Liewensmëttel goufe geliwwert ad libitumAn. All Käfeg goufen ënner engem 14:10 Liicht gehalen: donkel Zyklus an d'Temperatur gouf bei 20 ° C gehaalen. Sujete ∼75 d vum Alter goufe entweder kontinuéierlech mat hirem Geschlecht / Geschwëster agespaart [an doduerch sexuell naiv (SN)] gehal oder mat enger net relatéierter intakt weiblech fir 2 Wochen gepaakt fir sech matenee verbonnen (PB). Béid SN a PB Sujete goufen op ∼90 d Alter getest.

AMPH CONDITIONING A CPP TESTING.

Dës Prozeduren goufen wéi virdrun beschriwwen (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Kuerz gesot, den Testapparat fir CPP huet aus zwee Käfeg bestanen (12 × 28 × 16 cm), een schwaarze mat engem Metall uewen an ee wäiss mat engem Mesh-Uewen, verbonne mat engem hënneschte Rouer (7.5 × 16 cm). Obschonn prairie Voles normalerweis d'wäiss iwwer déi donkel Käfig léiwer (Aragona et al., 2007), et gi vill individuell Differenzen an dëser Präferenz. Dofir, am Dag 1, hu mir all Sujeten fir hir initial Cage-Virléiften während enger 30 Minutestest getest. Wärend dësem Test hunn all Sujete fräien Zougang zu béide Käfeg erlaabt a mir hunn d'Quantitéit vun der Zäit, déi eenzel an all Käfeg verbraucht huet, quantifizéiert. Op den Deeg 2-4 kruten d'Sujete zwee 40 min Konditiounsessioune 6 h ausser. An der Mueresessioun kruten d'Sujete entweder 1.0 mg / kg AMPH (Sigma) opgeléist an 0.9% Salz Salz (SN-AMPH a PB-AMPH Gruppen) oder Salz Salz (SN-Salz an PB-Salz Salzgruppen) a goufen an de Käfig geluecht. an deem si manner Zäit während der pretest (geplangten Käfeg) verbruecht hunn. An der Nomëttesessioun kruten all Sujeten eng Injektioun vu Salzsaier a goufen an déi aner Käfig geluecht. Op Dag 5 goufe Sujeten erëm getest fir Cage Virléiften an engem 30 min Posttest. Direkt nom Posttest goufen d'Sujete séier entfouert an hir Gehirer goufen op dréchen Äis gefruer. Gehir Sektioune goufe spéider fir D1R an DA D2-Typ Rezeptor (D2R) autoradiografesch Bindung verschafft.

BRAIN MIKRODIALYSIS A HPLC-ELEKTROCHEMISCH Detektioun Analyse.

Mikrodialysesonde goufen als virdrun beschriwwe (Curtis a Wang, 2007) a goufen an déi lénks NAcc implantéiert (stereotaxesch Koordinaten aus Bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) ënner Natrium Pentabarbitol Anästhesie (1 mg / 10 kg Kierpergewiicht). Déieren dierfen iwwer Nuecht erholen a goufen dunn de Moie getest. Probe goufe kontinuéierlech bei 2.3 μl / min perfuséiert mat enger Léisung isotonesch fir Natrium (144 m.)m NaCl), Kalium (2.8 mmKCl), Kalzium (1.2 mm CaCl2), a Magnesium (0.9 mm MgCl2) (Sved a Curtis, 1993).

Nom Iwwerhuelung vun der Nuecht, goufen véier 20 min Baseline Proben a Fläschen gesammelt mat 5 μl 0.1N Perchlorinsäure. Duerno kruten d'Sujete eng intraperitoneal Injektioun vun AMPH (1.0 mg / kg) an Dialysat Echantillon goufen kontinuéierlech op 20 min Intervalle fir 3 h gesammelt. Dialysate Proben goufen direkt bei -80 ° C gefruer bis analyséiert. D'Quantitéiten vum DA an DOPAC an all Prouf goufen mat HPLC mat elektrochemescher Detektioun (ECD) bestëmmt, wéi virdru beschriwwen (Curtis a Wang, 2007). Um Enn vun der Probenzäit goufen Themen ëmbruecht fir d'Sondeplacement ze bewäerten.

DA RECEPTOR AUTORADIOGRAPHIE.

Coronal Gehir Sektiounen (20 μm) an 120 μm Intervalle goufe fir den DA Rezeptor autoradiographesche Bindung mat enger etabléierter Method verschafft (Aragona et al., 2006). Kuerz, goufe Sektioune a 50 m gereinegtm Tris-HCl, pH 7.4, a 50 m incubéiertm Tris-HCl Ionpuffer mat 120 mm NaCl, 5 mm KCl, 2 mm CaCl2, an 1 mm MgCl2 mat entweder [125Ech] SCH 23982 (D1R Ligand) oder [125Ech] 2′-Iodospiperon (D2R Ligand) (PerkinElmer). Duerno goufe Sektiounen an 0.1% paraformaldehyd fixéiert a grëndlech an Tris-HCl Ionpuffer gereinegt. D'Slider goufen an destilléiert Waasser getippt, dréchen geblosen an am BioMax MR Film (Kodak) ausgesat fir Autoradiogramm ze generéieren. Déi optesch Dichtheeten vun D1R an D2R Bindung am NAcc a caudate Putamen (CP) goufen an dräi anatomesch passend Gehirnsektiounen pro Déier aus Autoradiogramme mat engem computeriséierte Bildprogramm (NIH Image 1.64) quantifizéiert.

STEREOTAXISCH KANNULATIOUN A MIKROINJEKTIOUN.

Sujete goufe mat Natrium-pentobarbital an 26-Jauge bilateral Edelstol Kanäl (Plastik One) anästheséiert an stereotaxesch implantéiert an zielen zum NAcc, wéi virdru beschriwwen (Aragona et al., 2003). Sujete konnte sech fir 3-7 d erhuelen. Op jidderen vun den 3 d Konditioun, 30 min virum AMPH Injektiounen, kruten d'Sujete Mikroinjektiounen vun entweder kënschtlech CSF (200 nl / Säit) oder CSF enthale mam D1R Agonist SKF 38393, den D1R Antagonist SCH 23390, oder den D2R Antagonist Etikloprid (Sigma ). Nom CPP Test, goufen all Sujete séier entfouert an hir Gehirer goufen extrahéiert fir Injektiounsplazen histologesch z'iwwerpréiwen. Sujete mat falscher Plaz Kanoune goufen aus Datenanalyse ausgeschloss.

DATA QUANTIFIKATIOUN A STATISTISCH ANALYSIS.

CPP gouf vun enger Paarteproblemer festgeluegt t Test déi Quantitéiten vun Zäit vergläichen déi Sujeten an der bedingt Käfeg tëscht Prests a Posttests verbréngen. Cage Entréen tëscht Prests a Posttests goufen och vun engem analyséiert t Test fir ze bewäerten ob AMPH, en D1R Agonist, D1R oder en D2R Antagonist d'Lokomotoraktivitéit beaflosst. Absolute Quantitéiten vun der Baseline DA an DOPAC an Dialysaten goufen tëscht Gruppen mat Hëllef vun engem verglach t testen. Fir d'Bewäertung vun AMPH Effekter iwwer Zäit goufen d'Quantitéiten vun DA an DOPAC an all Baseline a Post-AMPH Probe als Prozentsaz vun der mëttlerer Baseline Betrag ausgedréckt. Dës Wäerter goufen duerno mat widderholl Moossnamen ANOVA analyséiert gefollegt vun engem Student-Neuman – Keuls (SNK) hoc testen. Endlech, Grupp Differenzen an der Dicht vun D1R an D2R Bindung am NAcc a CP goufen duerch eng zwee-Manéier ANOVA analyséiert gefollegt vun engem SNK hoc Test.

EXPERIMENTAL DESIGN.

Experiment 1 gouf entwéckelt fir d'Auswierkunge vun der Paarverbindungserfarung op AMPH-induzéierter CPP z'entdecken. SN a PB Männercher goufen am CPP Apparat presestéiert. Si goufen dunn a véier Gruppen opgedeelt, déi Injektioune vu Salz Salz haten (n = 5 fir SN Männercher an n = 9 fir PB Männercher) oder AMPH (1.0 mg / kg; n = 8 fir SN Männercher an n = 8 fir PB Männercher) wärend moies Konditiounsessiounen iwwer déi nächst 3 d (Liu et al., 2010). Duerno kruten all Sujeten e CPP Posttest.

Experiment 2 vergläicht AMPH-induzéiert DA Verëffentlechung am NAcc tëscht SN (n = 6) a PB (n = 5) Männercher. Sujete goufe implantéiert mat enger Mikrodialysesonde déi op der NAcc riicht. Nom Iwwerhuelung vun der Nuecht mat kontinuéierlecher Perfusioun vun enger isotonescher Léisung duerch de Sonden goufen véier 20 min Baseline Dialysat Echantele gesammelt. Duerno kruten d'Sujete eng intraperitoneal Injektioun vun AMPH (1.0 mg / kg) an Dialysat Echantillon goufen kontinuéierlech all 20 min fir 3 h gesammelt. Dës Probe goufen spéider fir DA an DOPAC Konzentratioune mat HPLC-ECD Analyse (Curtis a Wang, 2007).

Experiment 3 iwwerpréift den Effekt vun Interaktiounen tëscht Pair Bindung an AMPH Behandlung op DA Rezeptor Bindung am NAcc. Gehir Sektioune vun de Sujete getest am Experiment 1 goufe fir D1R an D2R Bindung mat Rezeptor Autoradiographie veraarbecht.

Experiment 4 huet d'Roll vun den NAcc DA Rezeptoren an AMPH-induzéierter CPP getest. SN Männer goufe implantéiert mat Guidekanulae bilateral op den NAcc. No 3 d Erhuelung kruten d'Sujete e CPP Viraussiicht a goufen duerno zoufälleg an eng vu fënnef experimentellen Gruppen [intra-NAcc Injektiounen vun CSF (n = 8) oder intra-NAcc Injektiounen vun CSF mat enger gerénger (4 ng / Säit); n= 8) oder héich (100 ng / Säit; n = 6) Dosis vun engem D1R Antagonist, SCH 23390, oder eng geréng (4 ng / Säit; n = 8) oder héich (100 ng / Säit; n = 7) Dosis vun engem D2R Antagonist, Eticloprid]. Drësseg Minutte méi spéit kruten d'Sujete eng Injektioun vun AMPH (1.0 mg / kg, ip). Dës Prozedur gouf 3 Deeg opgefaang wärend der AMPH Konditioun widderholl. Duerno kruten d'Sujete e CPP Posttest.

Experiment 5 huet d'Roll vun den NAcc D1Rs bei der Mediatioun vun AMPH-induzéierter CPP bei PB Männercher iwwerpréift. PB Sujete goufen an dräi Gruppen opgedeelt, kréien intra-NAcc Injektiounen vun CSF (n = 10) oder CSF mat engem D1R Agonist, SKF 38393 (0.4 ng / Säit); n = 12), oder en D1R Antagonist, SCH 23390 (4 ng / Säit; n = 10), virun AMPH Konditioun. Brain Cannulation, AMPH Injektiounen, a CPP Tester waren déiselwecht wéi am Experiment 4 beschriwwen.

Resultater

Pair-Bonding Experience verklengert déi belount Eegeschafte vun AMPH

An eiser fréierer Studie hunn d'AMPH Behandlung gestéiert paring-induzéierter Partnerpréferenze bei männleche Prairie-Voles, wat en hemmende Effekt vun der AMPH Belaaschtung op Pair-Bindungsverhalen weist.Liu et al., 2010). An der haiteger Untersuchung hu mir de Reziprocatiounskonzept gepréift: d'Effekter vum Paarverband vun der AMPH Belounung. Dräi Deeg vun der Conditionéierung mam 1.0 mg / kg AMPH induzéiert en CPP bei SN Männer (t = 2.45, p <0.05) awer net bei Männercher déi mat enger weiblech fir 2 Woche gepaart goufen (dh PB Männercher) (Figebam. 1a). Salins Injektiounen hu keen Effekt an enger Grupp. Wichteg ass, datt keng Differenzen an de Frequenze vun de Käfegkreuzungen vun den Déieren tëscht Virprüfungen a Posttester fonnt goufen, wat suggeréiert datt behënnert CPP bei PB Männercher net wéinst verännerter Bewegungsaktivitéit wärend dem Verhalentest (Figebam. 1b).

Figure 1.

Figure 1.

AMPH Konditioun induzéiert e CPP am SN awer net PB männleche Prairie Voles. a, SN- oder PB-Männercher, déi Salins (SN-Salins oder PB-Salins, resp.) Während 3 d Konditioun kritt hunn, bilden keng CPP, dat heescht, si hunn d'selwecht Zäit an der konditionéierter Käfeg während den 30 min Viraangen a Posttests verbruecht. AMPH Konditioun induzéiert e CPP bei SN Männer (SN-AMPH), awer net an PB Männer (PB-AMPH), wat beweist datt Pair-Bonding déi belountend Eegeschafte vun AMPH kann erofsetzen. b, Keen Ënnerscheeder an der Frequenz vum Käfeg tëscht Prests a Posttests goufen an all Grupp bemierkt. *p & Si besteet; 0.05. Feelerstäber weisen op SEM.

D'AMPH Behandlung indireft DA Freisetzung an der NAcc an den SN an PB Männer

Et waren keng signifikativ Ënnerscheeder tëscht SN an PB Männer an der absoluter Zuel vu DA oder DOPAC an der Basis vun den Mikrodialysisbasen (Figebam. 2, Insets). D'AMPH-Verwaltung huet grouss Erhéijunge vun der extrazellulärer DA produzéiert (F(12,108) = 8.42, p <0.001). Wéi och ëmmer, d'Gréisst an d'Dauer vun dësen Erhéijungen ënnerscheede sech net tëscht SN a PB Männercher - DA Niveauen ware wesentlech méi héich wéi d'Basislinn a béide Gruppen fir jiddereng vun den éischten zwee Proufzäiten (40 min total) an duerno lues zréck op d'Basis (Figebam. 2, uewen). AMPH Administratioun wesentlech extrazellular DOPAC am NAcc bei béiden SN a PB Männercher ofgehollF(12,108) = 13.54, p <0.001) an, erëm, waren dës Effekter ähnlech a béide Gruppen. Weder SN nach PB Männer hunn d'Baseline Niveauen virum Enn vun der Prouf erëmgewonnen (Figebam. 2, ënnen).

Figure 2.

Figure 2.

Niveauen vun extrazellularen DA an DOPAC am NAcc vun SN a PB Männercher no Amphetaminbehandlung. Absolute Quantitéiten vun DA an DOPAC a Baseline Dialysaten hunn net tëscht SN an PB Männercher (Insets) ënnerscheet. Periphere Amphetaminverwaltung huet extrazellulär DA eropgaang an extrazellulär DOPAC an der NAcc erofgeholl. D'Héicht vun dësen Äntwerte war net anescht tëscht SN a PB Männer. Pfeile weisen Zäite vun der Injektioun. * Bedeitende Ënnerscheed vun der Basis-sozialer Experienz Basislinn. Feeler Baren weisen SEM.

D'AMPH Behandlung behënnert differenziell D1R verbindlech an der NAcc vun SN an PB Männer

Déi fréier Studien hunn bewisen datt d'AMPH Behandlung verbessert NAcc D1R Gen an Protein Ausdréck (Liu et al., 2010). Zousätzlech erweidert Pair-Bindungserfarung D1R Bindung (Aragona et al., 2006) an der NAcc vu männlechen Prärievelen. Dofir hu mir hypothetiséiert datt Verännerungen an DA-Rezeptor verbindlech an der NAcc kënnen d'Behuele-Interaktioun tëschent Paar Bonding an AMPH Belounung ënnerleien. Mir veraarbecht Brainsektiounen aus Sujeten, déi an de CPP-Tester fir den autoradiographesche Behaarte DA-Receptor benotzt ginn. Zwee-Wee-ANOVA-Analyse hunn eng bedeitend Interaktioun tëscht sozialer Erfahrung (SN oder PB) an Injektiounstyp (Salz oder AMPH) op D1R verbindlech am NAcc (F(1,29) = 17.63, p <0.01). Den hoc Test réischt datt d'Dicht vun D1R Bindung an der NAcc vun SN-AMPH a PB-Salzgruppen vergläichbar war a wesentlech méi héich wéi déi vun SN-Saline a PB-AMPH Gruppen (Figebam. 3a). Weder AMPH Behandlung nach Pair-Bindungserfarung huet d'Dicht vun der D2R Bindung am NAcc geännert (Figebam. 3b). Zousätzlech goufen keng Gruppe Differenzen an entweder D1R oder D2R Bindung an der caudate-putamen fonnt (Daten ginn net gewisen).

Figure 3.

Figure 3.

Pair Bonding an AMPH interagéieren fir den DA Rezeptor Bindung ze beaflossen. a, AMPH Konditioun erhéicht däitlech d'Densitéit vun der NAcc D1R Bindung bei SN Männer (SN-AMPH) am Verglach mat Salzinsprëtzter Kontrollen (SN-Saline). Wéi och ëmmer, PB Männercher mat Salz gesprëtzt (PB-Salins) weisen e Niveau vun D1R Bindung vergläichbar mat deem vun SN-AMPH Männercher, an AMPH Konditioun huet däitlech d'Dicht vun der NAcc D1R Bindung (PB-AMPH) erofgeholl. b, Keng Grupp Differenzen goufen an der NAcc D2R verbindlech fonnt. Photomikrografen illustréieren D1R Bindung am NAcc (kreesfërmeg) am Prairie Vole Gehir. Baren mat verschiddene griichesche Bréiwer ënnerscheede sech bedeitend vuneneen. Feeler Baren weisen SEM. Skala Bar, 1 mm.

D'NAcc D1R Aktivéierung vermittelt AMPH Belounung bei SN Männer

Bei männlechen Prärievelen, subkutane Injektiounen vun engem D1R, awer net D2R, Antagonist virum AMPH Konditiounssequenzen eliminéiert AMPH induzéiert CPP (Liu et al., 2010). Awer déi etabléiert Roll vu NAcc DA an der AMPH Belounung an aner Nagetierarten (Yokel a Wise, 1975; Kehoe et al., 1996) hu mir hypothese datt den Zougang zu D1Rs am NAcc wärend der Bedéngungung essentiell ass fir AMPH-induzéiert CPP an SN männleche Prairie Voles. Mir hu festgestallt, datt SN Männercher, déi CSF Injektiounen an der NAcc kruten, AMPH-induzéiert CPP ugewisen hunn (t = 2.90, p & Si besteet;Figebam. 4). Wéi och ëmmer, intra-NAcc Verwaltung vun engem D1R Antagonist, SCH 23390, entweder op eng niddreg (4 ng / Säit) oder héich (100 ng / Säit) Dosis ier Konditiounssessiounen eliminéiert AMPH-induzéiert CPP (Figebam. 4). Am Géigesaz, d'Intra-NAcc-Verwaltung vun engem D2R-Antagonist, Etikloprid, entweder bei engem nidderegen (4 ng / Säit; t = 3.25, p <0.01) oder héich (100 ng / Säit; t = 2.30, p <0.05) Dosis huet AMPH-induzéiert CPP net blockéiert (Figebam. 4). Keen Ënnerscheeder goufen an de Frequenzen vun de Käfekräiz tëscht de Prests an der Posttest an all Grupp fonnt, wat gezeechent keen Effekt vun der Behandlung op der Lokomotor Aktivitéit (Donnéeën ginn net gewisen).

Figure 4.

Figure 4.

D'Bedeelegung vum NAcc DA D1R an D2R an AMPH-induzéierter CPP bei sexuell naiv männleche Prairie Voles. All Sujeten kruten AMPH wärend Konditiounssessiounen. Op jidderen vun den 3 d Konditioun, 30 min virun AMPH Injektiounen, kruten d'Sujete bilateral intra-NAcc Mikroinjektiounen vun entweder kënschtlech CSF oder CSF, déi eng niddreg oder héich Dosis vu SCH 23390 (D1R Antagonist) oder Eticloprid (D2R Antagonist) enthale. Sujete behandelt mat CSF an entweder Dosis vum D2R Antagonist hunn en AMPH-induzéiert CPP geformt, dat heescht si hu wesentlech méi Zäit an der bedingt Käfeg am Posttest verbruecht wéi wärend der pretest. Allerdings huet d'Behandlung mat entweder Dosis vum D1R Antagonist AMPH-induzéiert CPP eliminéiert, wat beweist datt NAcc D1R, awer net D2R, Aktivéierung essentiell ass fir AMPH Verstäerkung bei sexueller naiv männleche Prairie Voles. *p <0.05, **p & Si besteet; 0.01. Feelerstäber weisen op SEM.

D'Aktivatioun vun D1Rs am NAcc erlaabt AMPH-induzéiert CPP bei PB-Männchen

Virdrun Studien hu gewisen datt d'Nacc D1R Aktivéierung essentiell ass fir AMPH-induzéiert CPP a selektiv Aggressioun, an datt et d'Partnerpréferenzbildung bei männleche Prairie-Volen dréit (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Et ass awer net esou, datt d'Ncc D1R bindend bei PB-AMPH Männer ass wéi an PB-Salz oder SN-AMPH Männer (Figebam. 3a), hu mir hypothese datt erofgaang D1R Aktivitéit am NAcc verantwortlech ass fir de Mangel vun AMPH-induzéierter CPP bei PB Männercher. Fir dës Hypothese ze testen, hu mir CSF oder CSF injektéiert mat engem D1R Agonist oder Antagonist Site-spezifesch an den NAcc virun all eenzel vun den dräi Konditiounssessiounen an duerno fir d'Präsenz vun AMPH-induzéierter CPP getest. Wéi erwaart hunn PB Männercher déi CSF Injektiounen kritt hunn net AMPH-induzéiert CPP (Figebam. 5). Awer PB Männer, déi intra-NAcc Injektiounen am D1R Agonist krut (t = 4.69, p <0.001), awer net Antagonist, ugewisen AMPH-induzéiert CPP (Figebam. 5). Et waren keng Differenzen an de Frequenzen vun de Käfekräiz tëscht dem Prätest an dem Posttest fir all Grupp (Donnéeën ginn net gewisen).

Figure 5.

Figure 5.

Aktivéierung vun der DA D1R am NAcc erméiglecht AMPH-induzéiert CPP a Pair-bonded male prairie voles. All Sujete ware verbonne gebonnen an hunn AMPH wärend de Konditiounsessioune kritt. Op jidderen vun den 3 d Konditioun, 30 min virum AMPH Injektiounen, kruten d'Sujete bilateral intra-NAcc Injektiounen vun entweder CSF oder CSF enthale mat SFK 38393 (D1R Agonist, 0.4 ng / Säit) oder SCH 23390 (D1R Antagonist, 4 ng / Säit ). Sujete behandelt mat CSF oder engem D1R Antagonist bilden keen CPP. Wéi och ëmmer, Aktivéierung vun D1Rs mat engem D1R Agonist induzéiert CPP a Pair-bonded männlech Prairie Voles. **p & Si besteet; 0.001. Feelerstäber weisen op SEM.

Diskussioun

Studien an de Mënscherechter an Déiermodeller hunn e staarkt Relatioun tëscht Drogenutz / Missbrauch a sozialem Verhalen bewisen (Young et al., 2011a). Wéinst senger bekannter Roll an der Generatioun vu motivéierte Verhalen ass de mesolimbesche DA System an enger Schlëssel Positioun fir d'Interaktioun tëscht Drogen vu Mëssbrauch a sozialem Verhalen ze vermëttelen. Mir hunn viru kuerzem nogewisen datt wiederhuelend Belaaschtung vun AMPH de Pair-Bond-Bildung bei männleche Prairie-Volen verschäerft an datt NAcc DA dësen Effekt meditéiert (Liu et al., 2010). An der aktueller Etude beweise mir datt Pair-Bonding-Erfarung de AMPH-induzéierte CPP verschlechtert an datt dësen Effekt och vun der NAcc DA mediéiert gëtt. Zesummen weisen dës Studien eng widderspréchlech Interaktioun tëscht Pairbinding an AMPH Belounung a proposéiere eng Roll fir NAcc DA bei der Reguléierung vun esou Interaktiounen.

An der aktueller Studie hunn mir e virdrun etabléiert CPP Paradigm benotzt (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) d'Effekter vun der Paarverbindungserfarung op déi belount Eegeschafte vun AMPH z'ënnersichen. Mir benotzen den zweedeitegen Ausdrock "Belounungseigenschaften" fir den Impakt vun AMPH op der Plazbedingung ze beschreiwen, well et eis erlaabt déi eenzel Komponenten vun der Belounung gläichzäiteg unzegoen - inklusiv Hedonics, Associativ Léieren, an Ureizmotivatioun (Berridge an Robinson, 2003) - déi an Prozesser gesinnnter Plaz konditionnéiert ginn (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham a Patel, 2007), ouni z'ënnerscheeden. Eis Resultater beweisen datt AMPH Konditioune e CPP an SN induzéiert hunn, awer net PB, männlech Voles, an als solch déi éischt empiresch Beweiser ubidden, datt Pair-Bonding-Erfarung déi belountend Eegeschafte vun AMPH erofgeet. Och wann dëst déi eenzeg Studie ass fir d'Auswierkunge vun der Paarverbindungserfarung op déi belount Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch z'ënnersichen, vireg Studien hu bewisen datt aner sozial Erfahrungen / Faktoren och Drogenbelounung beaflosse kënnen. Zum Beispill, Ratten, déi mat multiple soziale Kohorten opgeworf sinn, selwer selwer manner AMPH (Bardo et al., 2001) a Kokain (Schenk et al., 1987) iwwer Wiederholzen Sessiounen wéi Ratten eleng erfaasst ginn. Awer ähnlech hunn Ratten an engem bereetgestäicht Ëmfeld eräuscht, dee Romaner Objeten a sozial Cohorten selbst administéierend AMPH gemaach hunn, fir de selbstverwuegende Verhalensmoossname fréi erauszekréien an erfuerderlech méi héich Dosmen vun AMPH fir Drogensucht ze retten wéi allgemeng Ruthen déi alleng gehal ginn (Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995, 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006). Ausserdeem, weibleche Ratten, déi op d'Hebdo-Press fir Kokain gezënnert ginn, hunn nach méi schwiereg Äntwerte bezeechent, nodeems se schwanger an nohalteg Partizipatioun (Hecht et al., 1999), andeems virgesäit datt de Fortpflanzungsprozess an d'neurobiologësch Verännerungen mat der mütterlecher Erfahrung d'Verstäerkungseigenschaften vum Kokain verminderen. Dës Notioun gëtt weider ënnerstëtzt andeems d'Virféierung vu Virgiewensmatcher ee Ëmfeld mat Kokain ass an ausdrécklech aus engem Kokainindustriell CPP ausgedréckt (Seip et al., 2008), während Laktat-Damm staark e Wärmebuch bevorzugt mat Puppelcher ass mat engem Kokain ass (Mattson et al., 2001). Zesummen implizéieren dës Studien datt sozial Faktore kënnen déi belountend Eegeschafte vu Psychostimulanten reduzéieren. Eis Resultater verlängeren dës Erkenntnisser a weisen datt Pair-Bonding-Erfarung AMPH Belounung an de Prairie Voles ervirbréngt.

Déi belount Eegeschafte vu psychostimuléierende Medikamenter vu Mëssbrauch, sou wéi AMPH, sinn ofhängeg vun Drogen-induzéierter Erhéigunge vun der NAcc DA Verëffentlechung an der spéiderer Aktivéierung vun DA Rezeptoren (Yokel a Wise, 1975; Di Chiara an Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Dofir kënne Verännerungen an entweder vun dëse Faktoren d'Effekter vun der Paarverbindungserfahrung op der AMPH Belounung ënnersträichen. Niveauen vun der verëffentlechter DA goufen enk mat de positiven subjektiven Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch korreléiert (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) a psychostimulant-induzéierter NAcc DA Verëffentlechung gouf duerch sozialer Erfahrung an e puer Fäll geännert [zB, Isolatioun fréi am Liewen (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)], awer net anerer [zB, beräichert Sozialwunnengen (Bardo et al., 1995)]. An der heiteger Etude huet d'AMPH Behandlung den Niveau vun der extrazellularer DA an der NAcc erhéicht, wat konsequent mat fréiere Berichter ass (Di Chiara an Imperato, 1988; Curtis a Wang, 2007; McKittrick an Abercrombie, 2007). Ausserdeem huet d'AMPH eng direkt a länger Verlängerung am Niveau vun extrazellularer DOPAC an deenen zwou Gruppen induzéiert. Dës Erklärung konsistent mat deene vu fréiere Studium an der bekannter Rôle vun AMPH an der Hemmung vun der Monoaminoxidase - en Enzym deen an der Verschlechterung vun DA (Gréng an El Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis a Wang, 2007). An all béide Fäll ass d'Betrag an d'zeitlech Muster vun extrazellulären Verännerungen am NAcc verfaassend tëscht SN a PB Männer, wat virstellt datt et onwahrscheinlech ass datt d'Effekter vum Paar Bonding op der AMPH Belounung mat der Verëffentlechung oder Metabolismus vum NAcc DA verknäppt sinn.

Och wann d'Paarverbindungserfahrung net d'AMPH-induzéiert DA Verëffentlechung oder de Metabolismus beaflosst huet, huet et d'Auswierkunge vun AMPH op NAcc DA Rezeptor Bindung beaflosst (dh, DA Rezeptor Ausdrock an / oder Affinitéit). Zum Beispill, konsequent mat fréiere Studien, AMPH Behandlung erhéicht den NAcc D1R Ausdrock bei SN Männercher (Liu et al., 2010) an eng Pair-Bindungserfahrung erhéijen och NAcc D1R Bindung (Aragona et al., 2006). Wéi och ëmmer, war den Effekt vun AMPH op NAcc D1R Bindung an PB Männercher ëmgedréint am Verglach mat SN Männercher, well PB Männercher eng bedeitend Ofsenkung vun der D1R Bindung no der AMPH Behandlung gewisen huet. Keng Grupp Differenzen goufen an der NAcc D2R Bindung an entweder déi aktuell oder déi virdrun Studien (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Zesumme weisen dës Donnéeën datt Pair-Bonding-Erfarung an AMPH Belaaschtung all zu D1R-spezifesch Ännerungen innerhalb vum NAcc vun SN Männercher féiert. Weider, wéi AMPH oppositely beaflosst NAcc D1R Bindung an SN a PB Volen, eis Donnéeë weisen datt sozial Bindung e wichtege mediatiséierende Faktor an den Effekter vun AMPH op dem mesolimbesche DA System kann sinn. Korrespondéiert gouf Kokain fonnt fir eng robust positiv Bluttuerstoffniveau-ofhängeg (BOLD) Signalverännerung am ganzen mesolimbesche DA System bei virworfe Weibchen ze induzéieren, awer eng gréisstendeels negativ BOLD Äntwert bei Laktéierend Dammen, gemooss duerch funktionell magnetesch Resonanz Imaging (Ferris et al., 2005), also weiderginn datt sozial / sexuell Erfahrung eng wichteg Roll an der neurobiologescher Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch spille kann. Ännerungen an der Rezeptorbindung, wéi déi hei uewe beschriwwen, kënnen déif Effekter op d'Behuele hunn, well se d'Reaktiounsfäegkeet vum Gehir op verëffentlecht Neurotransmitter änneren. Bei SN Männer, zum Beispill, AMPH-induzéiert Erhéijunge vun der D1R Bindung kënnen eng wichteg Roll spillen während der AMPH-Konditioun als intra-NAcc Blockade vun D1R, awer net D2R, hemmt AMPH-induzéiert CPP-e Fonnt konsequent mat deenen an aner Spezies (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Dofir, bei PB Männercher, erofgaang NAcc D1R Bindung kann de Mangel vun enger AMPH-induzéierter CPP ënnersträichen als NAcc D1R Aktivatioun während der AMPH Konditioun aktivéiert AMPH-induzéierter CPP bei PB Männercher. Sammelt hunn dës Donnéeën uginn datt d'AMPH-induzéiert Ofsenkung vun der NAcc D1R Ausdrock / Affinitéit vläicht d'Effekter vun der Paarverbindungserfahrung op der AMPH Belounung ënnersträichen.

Zwee interessant Parallelen tëscht eise Resultater an déi aus aneren Studien déi d'Relatioun tëscht Mëssbrauchsdrogen a sozialem Verhalen ënnersicht hunn, sinn et wäert ze nennen. Als éischt hunn d'Paarverbindung an d'Widderhuelung vun der AMPH Expositioun all onofhängeg ähnlech Verännerungen am mesolimbesche DA System vu männleche Prairie Voles [dh. Verbessert D1R Bindung (Aragona et al., 2006) an Expressioun (Liu et al., 2010) an der NAcc]. Ähnlech, sexuell Erfarung a widderholl Belaaschtung fir Psychostimulanten all erhéijen d'Dichtheet vun dendritesche Wirbels op mëttleresch sténkend Neuronen an der NAcc Schuel bei Ratten (Robinson a Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Ausserdeem hunn d'Puppelucker an de lachtem Damm an d'Kokainvergëftung bei ville weiblech Weibercher ähnlech Muster vu positiven BOLD Aktivatioun am mesocorticolimbic system induzéiert (Ferris et al., 2005). Zesummen ënnerstëtzen dës Donnéen d'Notioun datt Drogen vu Mëssbrauch usurp neurale Mechanismen a Circuiten hunn, déi adaptiv Verhalen mediéieren (Panksepp et al., 2002). Zweetens, eis Donnéeën hindeit datt d'differenziell neurobiologesch Äntwerten op AMPH an SN a PB Männercher d'Grupp Differenzen am AMPH-induzéierten Verhalen ënnersträichen kënnen. Ähnlech hunn laktéierend Ratten eng Ënnerdréckung vun der Aktivitéit am mesocorticolimbic DA System als Äntwert op Kokain gewisen (am Géigesaz zu der Erhéijung vun der Aktivitéit bei virwale Weibercher bemierkt) (Ferris et al., 2005) an eng Reduktioun vun der Kokain-Selbstverwaltung (Hecht et al., 1999), weider Ënnerstëtzung vum Begrëff, datt déi physiologesch Verännerungen mat der sozialer Erfaassung mat der Belounung vun Drogen vu Mëssbrauch attunéiere sinn.

D'Präsenz vu staarken sozialen Obligatiounen am Adulthood kann d'Schwachlëchkeet fir Drogenmëssbrauch reduzéieren (Kosten et al., 1987). Wéi och ëmmer, déi neurale Mechanismen ënner dësem Verhalensphenomen si relativ onbekannt, vläicht wéinst dem Mangel vun engem passenden Déiermodell. An der heiteger Etude hu mir d'Praisser Vole als en Déiermodell etabléiert fir d'neural Mechanismen ze ënnersichen déi ënner Schutzeffekter vun Erwuessene Sozial Verbindung op der Schwachstabilitéit fir Drogenmëssbrauch sinn. Eis Befindunge weisen datt d'Erfahrung vu Paarverbindungen déi belountend Eegeschafte vun AMPH erofgeet an datt de mesolimbesche DA System, besonnesch DA Neurotransmissioun an der NAcc, dësen Effekt vermëttelt. Dës Resultater, zesumme mat deene vun eiser viregter Studie (Liu et al., 2010), eng Fondatioun fir eng zukünfteg Erzéihung iwwer déi neuréileg Mechanismen, déi de reciprocal Relatioun tëscht Drogenutz / Missbrauch an sozialem Kleeblatt ënnersträichen, dat schlussendlech e wichtege Lien iwwer d'Präventioun oder d'Behandlung vun Drogenmissbrauch leet.