De Journal of Clinical Investigatioun

Open Access | 10.1172 / JCI89519

2017 Zitatioun Informatioun: J Clin Invest. 2017;127 (2): 709-719. https://doi.org/10.1172/JCI89519.

mythologesch

Hannergrond. Sex, Emotiounen a Reproduktioun si fundamental an enk verbonnen Aspekter vum mënschleche Verhalen. Op Bevëlkerungsniveau bei Mënschen sinn souwuel de Wonsch no sexueller Stimulatioun wéi och de Wonsch mat engem Partner ze verbannen wichteg Virgänger fir Reproduktioun. Wéi och ëmmer, d'Relatiounen tëscht dëse Prozesser sinn onkomplett verstanen. De limbesche Gehirsystem huet Schlësselrollen am sexuellen an emotionalen Verhalen, an ass e méigleche Kandidatesystem fir d'Integratioun vum Verhalen mat der hormoneller reproduktiver Achs. Mir hunn d'Effekter vum Kisspeptin ënnersicht, e kierzlech identifizéierte Schlësselreproduktive Hormon, op limbesch Gehiraktivitéit a Verhalen.

METHODEN. Mat enger Kombinatioun vu funktionneller Neuroimaging an hormonellen a psychometreschen Analysen hu mir d'Effekter vu Kisspeptin versus Gefierverwaltung an 29 gesonde heterosexuelle jonke Männer verglach.

RESULTATER. Mir hunn bewisen datt d'kisspeptin Administratioun d'limbesch Gehiraktivitéit verbessert huet speziell als Äntwert op sexuell a Koppelverbindungsreizungen. Ausserdeem ass d'Kisspeptin d'Verbesserung vun de limbesche Gehirstrukturen korreléiert mat psychometresche Moossname vu Belounung, Drive, Stëmmung a sexueller Aversioun, déi funktionell Bedeitung ubitt. Zousätzlech huet d'Kisspeptin-Verwaltung negativ Stëmmung ofgeschwächt.

CONCLUSIONS. Zesummen, eis Donnéeë liwweren Beweiser fir eng onbeschriwwe Roll fir Kisspeptin bei der Integratioun vun der sexueller an emotionaler Gehirveraarbechtung mat der Reproduktioun bei Mënschen. Dës Resultater hu wichteg Implikatioune fir eist Versteesdemech vun reproduktive Biologie a sinn héich relevant fir déi aktuell pharmacological Entwécklung vun Kisspeptin als potentiell therapeutesch Agent fir Patienten mat gemeinsam Stéierungen vun reproduktive Funktioun.

FINANSIERING. National Institute for Health Research (NIHR), Wellcome Trust (Ref 080268), an de Medical Research Council (MRC).

Aféierung

Entdeckt déi intrinsesch Linken tëscht Geschlecht, Emotiounen a Reproduktioun hänkt vun enger fokusséierter Exploratioun vu putative Faktoren of. E Faktor z'identifizéieren, deen dës fundamental Komponente vum mënschleche Verhalen verbënnt, ass bis elo elusiv bliwwen. De reproduktive Hormon Kisspeptin (kodéiert duerch KISS 1) ass viru kuerzem entstanen als en entscheedende Aktivator vun der Fortpflanzungsachs, déi am Hypothalamus handelt fir d'Downstream Sekretioun vu reproduktive Hormonen ze stimuléieren (1-3). Allerdéngs ass den Ausdrock vun KISS 1 a säi kognate Rezeptor (kodéiert duerch KISS 1R) ass net limitéiert op den Hypothalamus. Bedeitend KISS1/KISS1R Ausdrock gouf a limbesche Gehirstrukturen bei Nager gemellt (4-8) a Mënschen (9, 10), awer wéineg ass iwwer d'Roll vum Kisspeptin an dëse Beräicher bekannt. De limbesche System huet Rollen am emotionalen a reproduktive Verhalen etabléiert a kann also e physiologesche Kader ubidden, deen Geschlecht, Emotiounen a Reproduktioun bei Mënschen verbënnt. An dëser Etude, hu mir Kisspeptin Administratioun fir gesond Männer Employéen dëst weider ze Entdeckung. Mir hunn hypothetiséiert datt d'kisspeptin Administratioun d'limbesch Gehiraktivitéit moduléiert als Äntwert op sexuell an emotional Reizen a verbonne mat verwandte Verhalensmoossnamen.

Fir eis Hypothes ze testen, hu mir eng randomiséierter, doppelblannend, 2-Wee Crossover, Placebo-kontrolléiert Studie bei 29 gesonden heterosexuelle jonke Männer gemaach fir d'Effekter vun der Kisspeptin Administratioun op limbesch Gehiraktivitéit ze entdecken an Äntwert op sexuell an emotional Reizen wéi och zousätzlech psychometresch Moossnamen (Protokoll zesummegefaasst an Figure 1 an Participant Charakteristiken an Zousaz Tabellen 1 an 2; Ergänzungsmaterial verfügbar online mat dësem Artikel; https://doi.org/10.1172/JCI89519DS1). Mir hunn Kisspeptin oder Gefier verwalt, emotional Biller benotzt fir ënnerierdesch limbesch Gehiraktivitéit auszeléisen, an d'Kisspeptin Modulatioun vun dëser Aktivitéit mat funktionnelle MRI (fMRI) kartéiert. Wärend der emotionaler Biller Aufgab hunn d'Participanten sexuell-, netsexuell Koppelverbindung, negativ an neutral-thematesch Biller gekuckt. Duerno goufen Biller vu glécklechen, ängschtlechen an neutralen emotionalen Gesiichter de Participanten presentéiert.

Experimentell Protokoll an Effekter vu Kisspeptin Administratioun op Hormon lFigure 1Experimentell Protokoll an Effekter vun der Kisspeptin Administratioun op Hormonniveauen. Nénganzwanzeg gesond jonk Männer hunn un enger randomiséierter, doppelblannter, 2-Wee Crossover, Placebo-kontrolléiert Studie deelgeholl. Si hunn un 2 Studievisiten deelgeholl: eng fir intravenös Verwaltung vu Kisspeptin (1 nmol / kg / h) an eng fir intravenös Verwaltung vun engem gläichwäertege Volumen vum Gefier fir 75 Minutten. D'Participanten hunn d'Basis- an d'Intrainfusiounsfrage (Q) ofgeschloss an hunn funktionell MRI-Scannen ënnerholl beim Ausféieren vun Bildaufgaben (kuckt Methoden). (A) Kisspeptin Infusioun huet zu verstäerkten zirkuléierende Kisspeptinniveauen gefouert, déi e Plateau op 30 Minutte no der Initiatioun erreecht hunn. Dofir waren et stabil zirkuléierend Kisspeptinniveauen wärend der fMRI an der Intrainfusioun psychometresche Bewäertungen (n = 29). (BParallel huet de Kisspeptin den zirkuléierende LH Niveauen erhéicht (n = 29). (C-EKisspeptin huet keen Effekt op zirkuléierend Testosteron (n = 29), Oxytocin (n = 13), oder Cortisol Niveauen (n = 29). D'Donnéeë weisen mëttlerer ± SEM. ****P < 0.0001, 2-Wee ANOVA.

Resultater

Kisspeptin Administratioun erhéicht zirkuléierend Kisspeptin, awer net Testosteron, Oxytocin oder Cortisol.

Baseline Kisspeptin, Gonadotrophin, an Testosteron Niveauen waren gläichwäerteg tëscht Studievisiten an den 29 gesonden heterosexuellen jonke Männer (Zousaz Tabelle 2). Kisspeptin Administratioun huet zu bedeitende Erhéijunge vun zirkuléierende Kisspeptin Niveauen gefouert, steady-state Niveauen fir d'Dauer vun der fMRI a psychometresche Questionnaire Sessiounen erreecht, wéi erwaart (Figure 1A). Wichteg sinn d'fMRI Questionnaire Sessiounen viru all Downstream Erhéijunge vum Testosteron (Figure 1C), déi bekannt sinn no 90 Minutte no der Beliichtung vu Kisspeptin bei Mënschen (11, 12). Kisspeptin Administratioun huet keen Effekt op aner relevant Hormonen, déi d'limbesch Aktivitéit beaflosse kënnen, dorënner Oxytocin a Cortisol (Bild 1, D und E).

Kisspeptin Administratioun verbessert limbesch Gehir Aktivitéit als Äntwert op sexuell Biller, déi mat psychometresche Moossname korreléiert.

Heterosexuell jonk Männer, déi sexuell Biller kucken, hunn eng verstäerkte Aktivitéit a Schlëssellimbesche a paralimbesche Strukturen wärend Kisspeptin gewisen am Verglach mat Gefierverwaltung (Figure 2A an Zousaz Tabelle 3). Am Aklang mat dësem, Analyse vun a priori limbesch a paralimbesch anatomesch definéiert Regiounen vun Interesse (ROIs) (Supplemental Figure 1) huet opgedeckt datt, als Äntwert op sexuell Biller, Kisspeptin d'Gehiraktivitéit an der anteriorer an der posteriorer Cingulat an der lénkser Amygdala verbessert huet (Figure 2B), Regiounen déi Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptoren ausdrécken (4-10) a konsequent mat Aktivéierungsberäicher duerch sexuell Reizen a fréiere physiologeschen Studien (13-15).

Sexuell Biller, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit, a Korrelatiounen wiFigure 2Sexuell Biller, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit, a Korrelatiounen mat Belounung a sexueller Aversioun. (A) Ganz-Gehir Analyse vun verstäerkte Aktivitéit duerch Kisspeptin Administratioun als Äntwert op sexuell Biller. Am, amygdala; GP, Globus pallidus; PCC, posterior cingulate cortex; P, putamen; T, Thalamus. (B) Prozentsaz vu mëttlerer BOLD Signalverännerung a priori limbesch a paralimbesch anatomesch definéiert ROIs als Äntwert op sexuell Biller. D'Donnéeë weisen bannent-Participant gepaart Rohdaten, mëttlerer ± SEM. *P < 0.05, zweesäiteg gepaart t testen. Ant., anterior, Post., posterior. (C) Korrelatioun tëscht Baseline Belounungsscore (BAS Belounungsscore) an d'Erhéijung vun der Hippocampal Aktivitéit duerch Kisspeptin als Äntwert op sexuell Biller. (D) Korrelatioun tëscht Verännerung vun der sexueller Aversioun (SADI-negativ) a Putamen Verbesserung duerch Kisspeptin (KP) als Äntwert op sexuell Biller. Partiell Korrelatiounstest, ugepasst fir Besuchuerdnung. n = 29.

Als nächst hu mir d'Gehiraktivitéit an den anatomeschen ROIs korreléiert (Supplemental Figure 1) mat psychometresche Moossnamen fir funktionell Relevanz ze entdecken (während fir verschidde Vergläicher ze korrigéieren; kuck Methoden), well de limbesche System Rollen a belount- a fuertorientéiert Verhalen etabléiert huet (16). An Äntwert op sexuell Biller, Kisspeptin aktivéiert Schlëssel limbesch Strukturen méi an Participanten mat niddereg Baseline Belounung-Verhalen Partituren (Behavioral Activation System [BAS] Belounung vs Hippocampus, r = -0.53, P = 0.003 (Figure 2C); vs riets Amygdala, r = -0.49, P = 0.008) a manner Baseline Drive-Behavior Scores (BAS Drive vs. Hippocampus, r = -0.47, P = 0.009; vs. posterior cingulate, r = -0.52, P = 0.004).

Zousätzlech huet de méi Kisspeptin d'Aktivitéit verbessert als Äntwert op sexuell Biller (a verschiddene limbesche Strukturen, déi typesch duerch sexuell Erhuelung a fréiere Studien aktivéiert goufen; Ref. 13-15), wat manner Aversioun vu Sex-Participanten ausgestallt huet (Sexual Arousal and Desire Inventory [SADI] negativ vs. Putamen, r = -0.59, P = 0.001, (Figure 2D); vs anterior cingulate, r = -0.56, P = 0.008; vs. posterior cingulate, r = -0.53, P = 0.003; vs. Globus pallidus, r = -0.47, P = 0.01). Kisspeptin huet keen Effekt op aner psychometresch Moossname vu sexueller Erhuelung, oder Opmierksamkeet a Besuergnëss, déi d'Resultater vun der Gehiraktivitéit verwirrt hunn (Supplemental Figure 2).

Kisspeptin Administratioun verstäerkt limbesch Gehiraktivitéit als Äntwert op netsexuell Koppelverbindungsbilder, déi mat psychometresche Moossname korreléiert.

Wann Dir net-sexuell Koppel-Bindung-thematesch Biller kuckt, huet d'Kisspeptin Administratioun zu Gehirnaktivéierungsmuster gefouert ähnlech wéi déi hei uewen observéiert an Äntwert op sexuell Biller, inklusiv Aktivatioun vum anterioren an posterioren Cingulat an Amygdala (Bild 3, A und B). Wéi och ëmmer, Kisspeptin huet och däitlech verbessert Aktivitéit am Thalamus a Globus pallidus: Regiounen déi virdru an der "romantescher Léift" implizéiert waren (17, 18) an ausdrécken Kisspeptin Rezeptoren bei Mënschen (9) (Figure 3B). Och d'Amygdala ass an der Bindung implizéiert (18), a mir beobachtet datt de Kisspeptin seng verstäerkte Aktivatioun vun der Amygdala als Äntwert op Bindungsbilder am Zesummenhang mat Verbesserunge vun der positiver Stëmmung (r = 0.69, P <0.001, Figure 3C).

Netsexuell Koppelverbindungsbilder, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit, aFigure 3Net-sexuell Koppelverbindungsbilder, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit, a Korrelatioun mat Stëmmung. (A) Ganz-Gehir Analyse vun verstäerkte Aktivitéit duerch Kisspeptin Administratioun als Äntwert op net-sexuell Koppel-Binding Biller. PhG, parahippocampal gyrus. (B) Duerchschnëtt Prozentsaz vu BOLD Signalverännerung a priori limbesch a paralimbesch anatomesch definéiert ROIs als Äntwert op netsexuell Koppelverbindungsbilder. D'Donnéeë weisen bannent-Participant gepaart Rohdaten, mëttlerer ± SEM. *P & Si besteet; 0.05; **P < 0.01, zweesäiteg gepaart t testen. (C) Korrelatioun tëscht Verbesserung vun der Amygdala Aktivitéit duerch Kisspeptin als Äntwert op Koppelverbindungsbilder a Verännerung vun der positiver Stëmmung, déi duerch Kisspeptin ausgeübt gëtt. Partiell Korrelatiounstest, ugepasst fir Besuchuerdnung. n = 29.

Kisspeptin Administratioun huet keng limbesch Gehiraktivitéit moduléiert an Äntwert op aner thematesch Biller oder während enger Batterie vun netlimbesche Aufgaben.

Kisspeptin Administratioun huet keng limbesch Gehiraktivitéit moduléiert als Äntwert op negativ, neutral, glécklech oder ängschtlech-thematesch Biller (Zousätzlech Figuren 3 a 4 an Zousaz Tabelle 3). Zousätzlech huet de Kisspeptin keen Effekt op d'Gehiraktivitéit während enger Batterie vun netlimbesche Aufgaben (visuell, auditiv, motoresch, Sprooch, Berechnung; Supplemental Figure 5).

Kisspeptin Administratioun verbessert frontal Gehir Aktivitéit als Äntwert op negativ Biller a reduzéiert negativ Stëmmung.

Och wa Kisspeptin keen Effekt op limbesche Strukturen hat wann Dir negativ Biller an eiser Etude kuckt, huet de Kisspeptin d'Aktivitéit verbessert an enger Regioun ronderëm de Frontpol, deen caudal zum paracingulate Gyrus verlängert (Figure 4A an Zousaz Tabelle 3), mat Strukture wichteg an der mënschlecher negativ Stëmmung Reguléierung (19) an ausdrécken Kisspeptin Rezeptoren (9). Am Aklang mat dësem, hu mir observéiert datt obwuel d'Kisspeptin Administratioun keng positiv Stëmmung beaflosst (Figure 4B), Kisspeptin Administratioun huet eng Reduktioun vun der negativer Stëmmung ausgeléist (P = 0.031, Figure 4C).

Negativ Biller, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit a Stëmmung.Figure 4Negativ Biller, Effekter vu Kisspeptin op Gehiraktivitéit a Stëmmung. (A) Ganz-Gehir Analyse vun verstäerkte Aktivitéit duerch Kisspeptin Administratioun als Äntwert op negativ Biller. (B) Effekt vum Gefier a Kisspeptin op positiv Afloss Score, bewäert mat der PANAS, presentéiert als Score Ännerung vun der Baseline fir all Participant. (C) Effekt vum Gefier a Kisspeptin op negativ Afloss Score (PANAS), presentéiert als Score Ännerung vun der Baseline fir all Participant. *P <0.05, Multi-Level linear Regressioun, ugepasst fir Besuchuerdnung. n = 29.

Diskussioun

An dëser Etude beweise mir datt de reproduktive Hormon Kisspeptin d'limbesch Gehiraktivitéit verbessert speziell als Äntwert op sexueller a Bindungsreizungen an datt dës Äntwerte mat psychometresche Moossname vu sexueller an emotionaler Veraarbechtung korreléieren. Sexuell an emotional Äntwerte si fundamental Chauffeuren vum mënschleche Verhalen, an d'Links tëscht Geschlecht, Bindung a Reproduktioun suergen schlussendlech d'Iwwerliewe vun de meeschte Mamendéierenarten (20). Wéi och ëmmer, déi involvéiert Weeër si multiple, komplex, relativ schlecht verstanen, a betrëfft reproduktiv a metabolesch Hormonen, Pheromonen, neuronal Netzwierker, periphere Organer a verschidde sensoresch Signaler, ënner anerem. Eis Daten suggeréieren eng potenziell Roll fir Kisspeptin als e wichtege Neuromodulator, verbënnt sexuell an emotional Gehirveraarbechtung mat der reproduktiver Achs.

Visuell evokéiert sexuell Erhuelung ass eng heefeg Optriede bei Männer, a Gehiraktivitéit verbonne mat visuellen sexuellen Reizen goufen a verschiddene fréiere Studien exploréiert. Dës Studien hunn eng breet Palette vu Gehirstrukturen ënnersicht als Äntwert op sexuell-thematesch Biller an hunn e Veraarbechtungsnetz opgedeckt mat Strukturen involvéiert, dorënner den Hypothalamus, Amygdala, Thalamus, Cingulat, Insula, Prezentral Gyrus, an Occipital Cortex (13-15, 21-28). Ausserdeem, Aktivéierungen a Strukturen, dorënner den Thalamus a Cingulat, korreléieren mat physiologescher sexueller Erhuelung (wéi bewäert duerch penile Tumeszenz) (13). D'Beteiligung vun dëse Strukture proposéiert dofir kognitiv (cingulat, thalamus), emotional (amygdala, insula), motivational (prezentral gyrus), a physiologesch (Thalamus) Komponente fir sexuell Erreechung vun der Bewäertung vun engem Stimulus als sexuell duerch bis zur autonomer Aktivatioun an Bereetschaft fir sexuell Verhalen (13, 27, 28).

Kisspeptin sëtzt um Spëtzt vun der reproduktiver Achs, iwwer gonadalen Hormonen wéi Testosteron, déi bekannt sinn an der sexueller an emotionaler Veraarbechtung involvéiert ze sinn (29). Kisspeptin-Signaliséierung ass och essentiell am "Timing" vun der Reproduktioun, vun der Reguléierung vun der gonadotropin-releasende Hormon (GnRH) Pulsatilitéit, estrouszylizitéit, a sexueller Entwécklung bis zum Alterung (30). An eiser Etude, Kisspeptin verbessert Aktivitéit an Schlëssel limbesch a paralimbic Strukturen wann heterosexuell jonk Männer sexuell Biller gekuckten. Dës enthalen d'anterior a posterior cingulate wéi och déi lénks Amygdala, konsequent mat Aktivéierungsberäicher, déi an den uewe genannte Studien observéiert goufen (13-15, 21-28) a mat Regiounen déi Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptoren ausdrécken (4-10). Dofir beweise mir datt d'kisspeptin Administratioun d'Aktivatioun an de Schlëssel etabléiert Gebidder vum sexuellen Veraarbechtungsnetz verbessert.

Et ass interessant datt, obwuel Kisspeptin d'Aktivitéit an der rietser a lénkser Amygdala verstäerkt huet, dëst nëmmen op der lénker statistescher Bedeitung erreecht huet. Och wann d'richteg Amygdala dacks méi grouss Verbesserung während Bild-verbonne Emotiounen Stimulatioun weist (31, 32), déi lénks Amygdala ass méi dacks a sexuell engagéiert (14) an emotional Veraarbechtung bei Männer (33), an also an dëser Etude, kann Kisspeptin preferentially op der lénker Amygdala handelen am Aklang mat dëse Studien. Zukünfteg Studien kënne probéieren ze iwwerpréiwen ob et eng Lateraliséierung vu Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptor Ausdrock an der Amygdala gëtt fir dëst weider ze adresséieren.

Mir sinn dunn weidergaang fir Modulatiounen an der Gehiraktivitéit mat eise psychometreschen Donnéeën ze korreléieren fir funktionell Relevanz ze bidden. Interessanterweis ass d'Kisspeptin Verbesserung vu verschiddene Strukture vum sexuellen Veraarbechtungsnetz (inklusive Cingulat, Putamen a Globus pallidus) mat reduzéierter sexueller Aversioun korreléiert, wat eng Roll fir Kisspeptin an der sexueller Desinhibitioun suggeréiert.

Drive a Belounungseigenschaften si primär Komponente vu BAS, déi Schlësselfunktiounen huet fir den Individuum mat biologesche Belounungen wéi Sex a Liewensmëttel zesummenzebréngen (34, 35). Ausserdeem hu fréier Studien gewisen datt dës Eegeschafte fMRI Äntwerte op appetitlech Liewensmëttel viraussoen (36) a sexuell Biller (37). Den neurale Substrat vun der BAS enthält Strukturen déi zu der mesolimbescher Belounung a fronto-striatal-amygdala-midbrain Netzwierker gehéieren (36, 37). Intrigant, an eiser Etude, Kisspeptin aktivéiert Schlësselkomponenten am Zesummenhang mat dësen Netzwierker (och den Hippocampus, Amygdala, a Cingulate) méi bei Participanten mat méi nidderegen Baseline Drive a Belounungseigenschaften als Äntwert op sexuell Biller ze gesinn. Et ass interessant ze spekuléieren iwwer e funktionnelle Grond dofir. Kisspeptin konnt d'Aktivitéit an de Komponente vun dëser Belounungsschaltung méi bei Participanten verbesseren, déi manner belount reaktiounsfäeger waren. Dëst kéint als funktionell Mechanismus déngen fir d'Belounungssystemaktivitéit während der sexueller Erhuelung ze verbesseren (an deenen allgemeng manner reaktiounsfäeger op Belounung), fir e Wonsch no Reproduktioun bei dësen Individuen ze féieren.

Zesummegefaasst suggeréieren dës Donnéeën datt Kisspeptin net nëmmen d'Aktivatioun an etabléierte Strukture vu sexueller Erhuelung verbessert, mee datt dës Aktivatioun mat Verhalensmoossnamen vu Belounung, Drive a sexueller Aversioun korreléiert. Konsequent mam Ausdrockmuster vu Kisspeptin a sengem kognate Rezeptor an dëse Regiounen (4-10), liwwere mir Beweiser fir Kisspeptin als neuroendokrine Modulator vum mënschleche Gehir vum sexuellen Veraarbechtungsnetz.

Zousätzlech zu sexueller Stimulatioun ass e wichtege Virgänger fir Reproduktioun de Wonsch mat engem Partner ze verbannen. Studien iwwer Bindung hu verschidden Aarte ënnersicht: romantesch Léift, Mutterléift, an bedingungslos Léift. Studien vun der romantescher Léift demonstréieren Aktivatiounen an Dopamin-räich a basal Ganglia Strukturen wéi de Putamen, Thalamus, a Globus pallidus (17, 38, 39), déi mat Belounung verbonne sinn (40), Pair-Verbindung (41), an Euphorie (16). Zousätzlech ginn Aktivéierungen allgemeng gesi a Beräicher verbonne mat mentalen Associatiounen (zB Hippocampus an Thalamus) an emotional Gebidder, déi och an der sexueller Veraarbechtung implizéiert sinn (zB Cingulat an Amygdala) (17, 38, 39, 42). Et gëtt substantiell Iwwerlappung mat de Veraarbechtungsnetzwierker an der Mammeliewen, dorënner de Cingulat, Globus pallidus, Amygdala, an dopaminergesch Gehirgebidder (43). Aktivatioune ginn och a Belounung an Dopamin-räiche Beräicher (zB Globus pallidus a Cingulate) an bedingungsloser Léift observéiert (44). Zesummegefaasst suggeréieren dës Studien e gemeinsame subkortikale dopaminergesche Belounungsbezunnen Gehirsystem wéi och méi héijer Uerdnung kortikale kognitiv Zentren déi Léift a Bindung féieren.

An der aktueller Studie moduléiert Kisspeptin d'Äntwert op Bindungsbilder a Regiounen ähnlech wéi déi mat sexueller Biller gesi ginn, dorënner d'anterior a posterior cingulate an amygdala, mat der Zousatz vun der Aktivatioun am Thalamus a Globus pallidus. Dës Aktivatioune vu Kisspeptin Match Regiounen implizéiert an romantescher Léift, Mutter Léift, a souguer bedingungslos Léift an de genannte Studien, souwéi Site vu Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptor Ausdrock (4-10). Ausserdeem hu mir observéiert datt d'kisspeptin verstäerkte Aktivatioun vun der Amygdala als Äntwert op Bindungsbiller mat Verbesserunge vun der positiver Stëmmung korreléiert. Zesummegefaasst weisen dës Donnéeën datt Kisspeptin d'Aktivitéit an de Schlëssel "Romantik a Bindung" Strukturen verstäerkt huet als Äntwert op d'Koppelbindungsbilder ze gesinn an datt dëst mat enger verbesserter positiver Stëmmung korreléiert ass. Mir bidden dofir Beweiser bei Mënschen vun enger Roll fir Kisspeptin an der Veraarbechtung vu sexuellen a Bindungsreizungen, déi allebéid kritesch sinn fir d'Reproduktioun op engem Verhalensniveau ze féieren.

Konsequent mat der Korrelatioun tëscht dem Kisspeptin seng Verbesserung vun der Amygdala Aktivitéit a Verbesserunge vun der positiver Stëmmung bei de Mënschen uewen, rezent Nagerdaten suggeréieren antidepressivähnlech Effekter fir Kisspeptin iwwer de serotonergesche System (45). An eiser Etude, Kisspeptin verbessert prefrontal Aktivitéit als Äntwert op negativ Biller; eng Regioun déi Kisspeptin Rezeptoren ausdréckt (9). Dëst ass konsequent mat Studien vun negativ-evokéierten Reizen, déi predominant Aktivatioun a prefrontal Regiounen demonstréieren, déi allgemeng an der Reaktiounsinhibitioun a Selbstkontrolle implizéiert sinn. Méi grouss Aktivitéit an dëse Regiounen hëlleft internaliséiert Representatioune vu Sécherheet fir Angscht a Besuergnëss op negativ Reizen ze minimiséieren (19). Am Aklang mat dësem, hu mir beobachtet datt d'kisspeptin Administratioun eng Reduktioun vun der negativer Stëmmung ausgeléist huet, déi mënschlech Beweiser fir en antidepressivähnlechen Effekt fir Kisspeptin ubitt, eng Erkenntnis mat klore klineschen Implikatiounen.

Den Hippocampus ass staark involvéiert fir Emotiounen ze produzéieren. An eiser Etude, sexuell- a Bindung-thematescher Reizen hunn zu positiven Erhéijunge vun der Aktivitéit am Hippocampus gefouert (dh Erhéijung vum duerchschnëttleche Prozentsaz vu Blutt-Sauerstoff-Niveau-ofhängeg [BOLD] Signalverännerung) am Aklang mat fréiere Studien (25, 46). An anere Wierder, d'Biller konnten d'Hippocampal Aktivitéit stimuléieren. Wéi och ëmmer, et war kee groussen Ënnerscheed an dëser verstäerkter Aktivitéit tëscht Kisspeptin a Gefierverwaltung. Insgesamt suggeréieren dës Donnéeën datt Kisspeptin e gréisseren Effekt op aner limbesch Strukturen hunn, déi an der emotionaler Veraarbechtung involvéiert sinn, sou wéi d'Amygdala, Cingulat, Thalamus a Globus pallidus anstatt den Hippocampus.

Et ass bemierkenswäert ze bemierken datt d'Effekter vum Kisspeptin op de limbesche System ageschränkt waren op sexuell a Koppelverbindungsbiller, ouni limbesch Effekter als Äntwert op negativ-, neutral-, glécklech- oder ängschtlech-thematesch Biller. Zousätzlech huet de Kisspeptin keen Effekt op d'Gehiraktivitéit während enger Batterie vun netlimbesche Aufgaben (visuell, auditiv, motoresch, Sprooch, Berechnung). Dës Donnéeë markéieren datt Kisspeptin speziell wierkt fir d'limbesch Aktivitéit nëmme fir sexuell a Koppelverbindungsstimulatioun an eiser Etude ze verbesseren, wat besonnesch pertinent ass wéinst senger etabléierter Roll als mächtegt reproduktivt Hormon (1-3). Et ass och bemierkenswäert datt d'Kisspeptinverwaltung keen Effekt an der aktueller Studie op aner relevant Hormone hat, déi d'limbesch Aktivitéit beaflosse kënnen, dorënner Testosteron, Oxytocin a Cortisol, souwéi Opmierksamkeet a Besuergnëss. Ausserdeem weisen fréier Studien datt d'kisspeptin Administratioun keen Effekt op aner endokrine Hormonen huet, dorënner Wuesstumshormon, Prolaktin, an Schilddrüs-stimuléierend Hormon bei Mënschen (47).

Et ass wichteg déi physiologesch Implikatioune vun eise Befunde mat dem experimentellen Paradigma ze berücksichtegen, deen an dëser Etude benotzt gëtt. Physiologesch ass Kisspeptin haaptsächlech synthetiséiert a sekretéiert aus Kisspeptin Neuronen am infundibuläre Kär vum Hypothalamus bei Mënschen (48) an den arcuate nucleus (ARC) an anteroventral periventricular nucleus (AVPV) bei Nager (49). Dëse Kisspeptin aktivéiert dann Kisspeptin Rezeptoren op GnRH Neuronen, stimuléiert pulsatile GnRH Verëffentlechung an d'Hypophyseal-Portal Zirkulatioun a downstream reproduktive Hormonen. Dës Sekretioun schéngt pulséierend bei Nager ze sinn (49), an d'Aarbecht bei Afen weist pulsatile Kisspeptinsekretioun (all 30 bis 90 Minutten) an d'Hypophyse-Hypofyszirkulatioun (50). An dëser Etude gouf Kisspeptin periphere verwalt, well et selbstverständlech net méiglech ass et an den Hypothalamus bei Mënschen ze verwalten, a mir erkennen datt dëst sech vun der physiologescher Kisspeptin Verëffentlechung ënnerscheet. Wéi och ëmmer, d'Niveaue vu Kisspeptin, déi an dëser Studie erreecht ginn, sinn ähnlech wéi déi physiologesch observéiert an der normaler Schwangerschaft (51, 52). Zousätzlech waren d'Kisspeptinniveauen, déi an dëser Etude observéiert goufen, ähnlech wéi de Kisspeptinniveauen, déi a fréiere Studien erreecht goufen, an deenen periphere Kisspeptinverwaltung d'Oocyte Reifung an In-vitro-Befruchtungsprotokoller stimuléiert huet (53) a restauréiert luteiniséierend Hormon (LH) Pulsatilitéit bei Fraen mat hypothalamesch Amenorrhoe (54). Ausserdeem hunn eis Studie an anerer bewisen datt periphere Kisspeptin Administratioun net zu Downregulatioun vun der reproduktiver Achs am Zäitframe resultéiert an dëser Studie bei gesonde Männer (54-57). Als esou, wärend eise Protokoll net präzis d'normale Physiologie miméiert, an der aktueller Studie hu mir Dosen vu Kisspeptin verwalt, déi virdru gewisen goufen physiologesch an nohalteg reproduktive Effekter ze hunn.

En anere wichtege Punkt fir ze berücksichtegen ass ob periphere verwaltete Kisspeptin an d'Gehir erakënnt. Periphere Kisspeptin kann Zougang zu GnRH Neuronen iwwer hir dendritesch Terminaler am Organum vasculosum vun der lamina terminalis (OVLT) ausserhalb vun der Blutt-Gehir Barrière (58, 59). Fir aner Gehirgebidder z'ënnersichen, hu mir radiolabeléiert Kisspeptin peripher op männleche Mais verwalt a bewisen datt et op d'Gehir zougräife kann, dorënner limbesch Strukturen (Supplemental Figure 6). Och wann dës Studie a Mais ausgefouert gouf, suggeréiert et datt periphere Kisspeptin d'Blutt-Gehir Barrière iwwerschreiden kann an direkt Zougang zu Gehirregiounen ausdrécken, déi Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptoren ausdrécken.4-10). Zukünfteg Aarbecht wäert ouni Zweifel déi involvéiert neuronal Weeër ënnersichen, ausbauen op etabléiert Interaktiounen tëscht Kisspeptin (6), GABA (60), an Nitrogenoxid (61) Weeër.

Als Conclusioun implizéiere mir Kisspeptin als Modulator vu reproduktive Hormonen, limbesche Gehiraktivitéit a Verhalen. Dëst gëtt ënnerstëtzt vun de Befunde vu Kisspeptin a Kisspeptin Rezeptor Ausdrock an limbesche a paralimbesche Strukturen (4-10). Mir weisen datt d'Kisspeptinverwaltung d'limbesch Äntwerten op sexueller a Bindungsreiz verbessert an datt dës Aktivitéit mat Belounungsmoossname korreléiert, verbessert positiv Stëmmung a reduzéierter sexueller Aversioun. Zousätzlech schwächt Kisspeptin negativ Stëmmung. Dëst hindeit datt Kisspeptin, zousätzlech zu senger etabléierter Roll an der reproduktiver hormoneller Kaskade, och d'verbonne sexuell an emotional Gehirveraarbechtung beaflosse kann, an doduerch Integratioun tëscht Reproduktioun, sexueller Äntwerten a Bindung ubidden. Dës Erkenntnisser hu wichteg Auswierkunge fir eist Verständnis vun der reproduktiver Biologie. Ofgrenzung vun de präzise neuronalen Netzwierker, duerch déi Kisspeptin dës Effekter ausübt, wäert e spannend Gebitt vun der zukünfteger Studie sinn, a rezent Fortschrëtter an der Notzung vun Optogenetik fir endogene Kisspeptin Neuronen ze stimuléieren kënnen als nëtzlech Tools déngen (49). Ausserdeem, bei Nager ass de Kisspeptin Rezeptor noutwendeg fir männlech olfaktoresch Partner Präferenz (62), mat limbesche Kisspeptin-Neuronen, déi an olfaktoreschen a reproduktive Circuiten integréieren (6). Dëst hindeit datt bei Mënschen d'Kisspeptin-Olfaktoresch Veraarbechtung en anert Gebitt vun der zukünfteger Studie ubidden.

Mir hunn observéiert datt d'Kisspeptin d'Verbesserung vun der Gehiraktivitéit korreléiert mat Verbesserunge vun der positiver Stëmmung a reduzéierter sexueller Aversioun, während Kisspeptin och negativ Stëmmung reduzéiert huet. Dofir ass dëst interessant Uweisunge fir d'pharmakologesch Notzung vu Kisspeptin bei Stéierungen vun der sexueller an emotionaler Veraarbechtung. Zum Beispill, Studien iwwer Kisspeptin Administratioun bei Patienten mat Depressioun a psychosexuelle Stéierunge kënnen fruchtbar beweisen wéi och déi aktuell Aarbecht informéieren fir Kisspeptin als potenziell Therapeutik fir allgemeng reproduktive Stéierungen z'entwéckelen, dorënner männlech Hypogonadismus (56), hypothalamesch amenorrhoea (54), an Hyperprolaktinaämie (63), an als Ausléiser fir d'Ovulatioun bei der In vitro Befruchtung (53). Dofir hunn eis Donnéeën och eng wichteg klinesch Relevanz mat der weiderer Entwécklung vu Kisspeptin als potenziell Therapeutik.

Methoden

Participanten

Drësseg gesond jonk Männer goufen aus Annoncen an der lokaler Press no engem medizinesche Screening Rendez-vous rekrutéiert. Zwee Participanten goufen ausgeschloss wéinst exzessive Kappbewegung während fMRI Scannen (a priori,> 2 mm), a léisst eng final Studiegrupp vun 29 gesonde jonke Männer (Alter 25.0 ± 0.9 Joer). Dës Probegréisst gouf gewielt fir genuch Kraaft ze ginn fir en Ënnerscheed an der fMRI Aktivitéit no engem hormonellen Interventi am Verglach mam Gefier z'entdecken. Dës Zuel vergläicht gutt mat fréiere fMRI Studien (64) an ass och am Aklang mat empiresch ofgeleet Schätzunge vun optimale Probegréissten an fMRI Studien, déi suggeréieren datt eng n vun 20 bis 24 ass déi minimal Zuel déi genuch Kraaft soll ginn fir mëttelgrouss Effekter z'entdecken (65), an eis fréier Aarbecht (66). Op dës Manéier hu mir eng adäquat Kraaft gesuergt fir bedeitend Differenzen z'entdecken, wärend och eng natierlech Variatioun an Äntwerten erlaabt.

Fënnefanzwanzeg Participanten ware riets-Hänn a 4 Participanten waren lénks-Hänn, ongeféier d'Prévalence vu Lénkshändegkeet an der allgemenger Bevëlkerung (67). Iwwerdeems d'Handheet staark Auswierkungen op d'Gehirlateraliséierung fir e puer kognitiv Funktiounen kann hunn (zB Sprooch, raimlech Opmierksamkeet), gëtt et kee Beweis datt et d'Lateraliséierung vun der sexueller an emotionaler Veraarbechtung ëmgedréit (68). D'Inklusioun vu béide lénks- a rietshändige Participanten ass am Aklang mat rezente Empfehlungen fir béid an Neurowëssenschaftsstudien opzehuelen fir d'allgemeng Bevëlkerung besser ze reflektéieren (67).

All Participanten waren heterosexuell mat normale basal reproduktive Hormon Niveauen (fir Participant Charakteristiken, kuckt Zousaz Tabelle 1). D'Participante ware fräi vun aktueller a vergaangener kierperlecher oder psychiatrescher Krankheet a ware naiv fir psychoaktiv Substanzen, verschriwwen oder illegal, fir e Minimum vu 6 Méint virun hirem Screening Rendez-vous. Zousätzlech goufen d'Participanten ausgeschloss wann et eng Geschicht vu sexueller Agressioun / Mëssbrauch / Phobie oder Psychotherapie / Berodung war. All Participanten haten normal oder korrigéiert-zu-normal Visioun.

Studiekonzept

Déi 29 Participanten hunn un 2 Studievisiten all deelgeholl, als Deel vun engem randomiséierten, doppelblannten, 2-Wee Crossover, Placebo-kontrolléierte Protokoll (resuméiert an Figure 1A). Dëst erlaabt d'Participanten als hir eege Kontrollen ze handelen fir interparticipant Variatiounen an der gesonder Physiologie ze minimiséieren. All Studien hu moies ugefaangen fir e Peak Basal reproduktive Hormon Niveauen ze garantéieren. D'Participanten hunn en normale Frühstück op hire Studiedeeg konsuméiert. D'Participanten waren verlaangt vun Alkohol, Kaffi an Tubak vun Mëtternuecht virun hire Studiebesichten ze halen. Zousätzlech goufen d'Participanten opgefuerdert sech vun der sexueller Aktivitéit ab Mëtternuecht virun hire Studiebesichten z'erhalen, well sexuell Aktivitéit virun der Etude zu Ännerungen am Testosteronniveau kéint féieren (69, 70) a Reschtoffall limbesch Gehiraktivitéit (21) souwéi eng postejaculatory refractaire Period (71) a sexueller Erschöpfung (72).

Bei der Arrivée goufen d'Participanten opgefuerdert a lockere Spidolsscrubs z'änneren an 30 Minutte laang ze leien fir ze relaxen. Intravenös Cannulae goufen dann an all antecubital fossa agebaut fir Bluttsammlung z'erméiglechen (zu Zäitpunkte -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60 a 75 Minutten) an Infusioun vu Kisspeptin oder Gefier. D'Participanten hunn psychometresch Questionnaire ofgeschloss wéi hei ënnendrënner detailléiert. Um Zäitpunkt 0 Minutten gouf eng 75-Minuten Infusioun vu Kisspeptin oder Gefier ugefaang. Participanten an fMRI Daten Analysten (L. Demetriou a MB Wall) goufen iwwer d'Identitéit vun all infusion blann, an der Uerdnung vun infusions war vun engem onofhängegen Enquêteur zoufälleg (mat Fuerschung Randomizer benotzt, www.randomizer.org). Baséierend op eis fréier Erfarung vu Kisspeptin Infusiounen, gouf eng Dosis vun 1 nmol / kg / h Kisspeptin-54 ausgewielt fir e steady-state Niveau vum zirkuléierende Kisspeptin vun 30 bis 75 Minutten ze bidden (während fMRI Scannen a Questionnaire), awer vermeiden. all Erhéijung vum Testosteron an dësem initialen Zäitframe wéi virdru bewisen (11, 12). Kisspeptin-54 (Bachem) gouf a Gelofusin (B. Braun) gemaach an infuséiert wéi virdru beschriwwen (12). Gefier (Gelofusine) gouf mat engem Taux gläichwäerteg zu der Kisspeptin Infusioun verwalt.

Assays

Blutt gouf gesammelt fir zirkuléierend Kisspeptin, LH, an Testosteronniveauen ze moossen, wéi virdru beschriwwen (12), a fir sécherzestellen datt d'Basislinn reproduktive Hormonniveauen gläichwäerteg tëscht Studievisiten waren (Zousaz Tabelle 2). Cortisol gouf op Serum Echantillon gemooss mat engem automatiséierte verspéiten 1-Schrëtt Immunoassay (Abbott Diagnostics) déi chemiluminescent Mikropartikel Immunoassay Technologie benotzt. D'Genauegkeet vun der Assay war 10% oder manner total Koeffizient vun Variatioun (CV) fir serum Echantillon, mat Wäerter tëscht 83 nmol /l an 966 nmol /l. D'funktionell Empfindlechkeet vun der Assay war 28 nmol / l oder manner, an der Limite vun erkennen war 22 nmol / l oder manner. Oxytocin gouf mat Nano-Flëssegschromatographie-Massspektrometrie (nLC-MS) gemooss. D'Methode baséiert op deem beschriwwen am Brandtzaeg et al. (73). Dëst huet e Reduktiouns- / Alkyléierungsschrëtt fir staark proteinbindend Oxytocin ze befreien, ausgewielte Reaktiounsiwwerwaachung an e markéierten internen Standard, awer mat e puer Ännerungen; fir Héich-Vitesse Analyse (Oxytocin Retentioun Zäit, 1.6 Minutten), war eng kuerz 5-mm Kolonn (200 μm ID, PepSwift, P /N 164558, Thermo Wëssenschaftlech) fir béid Trapp an chromatographic Trennung benotzt. Schrëtt goufen geholl fir eng robust Héich-Vitesse Analyse ze garantéieren. D'monolithic polystyrene / divinylbenzene Kolonn Material erlaabt fir gutt geléist elution vun Proteinen nach präsent no Prouf Virbereedung. En Off-line Festphase Extraktiounsschrëtt (mat Millipore C18 ZipTips; Lot: R3PA16379, an Elutioun mat 30/70 ACN / 0.1% Mieresäure [wässerlech], v/v) ewechgeholl Lipiden virun der Injektioun, déi soss kéinte gewiescht sinn vun der stationärer Phas LC behalen. Silica Kapillaren goufen silaniséiert fir sekundär Interaktioune mat de Bioproben ze vermeiden.

Psychometresch Questionnaire

D'Participanten goufen opgefuerdert eng Rei psychometresch Questionnairen auszefëllen. Ier se hir éischt Studie ufänke, hunn d'Participanten Patient Health Questionnaire-9 ofgeschloss fir Depressioun ze screenen (PHQ-9, déi depressiv Krankheet an eiser Kohort ausgeschloss huet als Participant Scores ënner der Schwell fir depressiv Stéierungen) (74). State-Trait Anxiety Inventory (STAI Y2–Trait; ref. 75) Ausgeschloss Besuergnëss Spure an eiser Kohort wéi bannent normal Beräich (76). D'Behavioral Inhibition System Scale (BIS) bewäert d'Sensibilitéit fir d'Erwaardung vun der Strof, an d'BAS bewäert d'Sensibilitéit fir d'Belounung, d'gewënscht Ziler a Spaass (34). Méi grouss BIS Scores reflektéieren eng méi grouss Prädisposition fir Besuergnëss, während méi grouss BAS Scores eng méi grouss Prädisposition reflektéieren fir sech an Zilgeriichten Efforten a positiv Gefiller ze engagéieren. D'BAS Skala ass ënnerdeelt an 3 assoziéiert Komponente wéi follegt: Fuert, Verfollegung vun gewënschte Ziler; Spaass-Sich, Wonsch fir nei Belounungen; Belounung, positiv Äntwerten op Optriede oder Erwaardung vun der Belounung (34). Mir hunn déi folgend Questionnaire benotzt: Sexual Desire Inventory-2 (SDI-2) fir formell dyadesch (dh mam Partner) an eenzele sexuelle Wonsch ze bewäerten, wat bestätegt datt all Participanten entspriechend sexuell Wënsch hunn (77); Passionate Love Scale (PLS) fir d'Frequenz an d'Persistenz vu passionéierte Gefiller ze bewäerten, mat all Participanten an den duerchschnëttlech-passionéierte Kategorien (78); a Love Attitudes Scale fir individuell Léiftstil ze bewäerten (kuckt Zousaz Tabelle 1 fir Stiler) (79). D'Participanten hunn eng zweet Set vu Questionnaire virdru ofgeschloss (fir keng Baseline Differenzen tëscht Visiten ze bestätegen, Zousaz Tabelle 2) a während hiren Infusiounen (Kisspeptin oder Gefier) ​​déi folgend enthalen: Positiv a Negativ Affektplang (PANAS) involvéiert Participanten, déi 20 verschidden Emotiounen a Gefiller markéieren. Méi héije positiven Afloss Scores reflektéieren méi Begeeschterung, Alarmheet, Energie a agreabel Engagement, a méi héich negativ Affekt Scores reflektéieren méi grouss Nout an onsympathesch Gefiller (Figur 4, B an C) (80). Mir hunn och de State-Trait Anxiety Inventory (STAI Y1-State) benotzt (75), entwéckelt fir all Effekter vun den Infusiounen op Besuergnëss zu deem Moment ze bewäerten (anstatt am Allgemengen wéi an STAI Y2-Trait, wéi uewen) (Zousaz Figur 2F) (22, 75). Sexuell Erhuelung a Wonsch goufen während Kisspeptin a Gefierinfusioun mat der multidimensionaler SADI bewäert, ouni Differenzen observéiert (Supplemental Figur 2, A–D) (22, 81). De SADI Questionnaire enthält eng 55-Deskriptor Skala déi evaluativ (zB passionéiert, sexy), negativ (zB frigid, Aversioun), physiologesch (z. Komponenten (81). Dës gutt etabléiert Questionnaire goufen ausgewielt well se och virdru benotzt gi fir verschidde psychometresch Parameteren z'ënnersichen, déi mat Reproduktioun verbonne sinn, déi mat Gehiraktivitéit korreléiere kënnen (Zousaz Tabelle 1) (22, 75). Schlussendlech hunn d'Participanten den D2 Test vun Opmierksamkeet während hiren Infusiounen ofgeschloss fir keng Differenzen an der Participant Konzentratioun an Opmierksamkeet tëscht Infusiounen ze bestätegen, déi d'Aktivatioune verwiesselt hunn (Zousaz Figur 2E) (75).

MRI Prozedur

D'MRI Sessioun bestoung aus de folgende Scans: Lokalisateuren, en héichopléisende T1-gewiicht anatomescht Bild, e B0 Feldkaartbild, d'emotional Biller Aufgab, e Rescht-Staat fMRI Scan, d'emotional Gesiichter Aufgab, a schliisslech de fMRI Batterie Aufgab. Déi ganz Sessioun huet ongeféier 45 Minutten gedauert. D'Participanten hunn e Spigel benotzt, deen op der Kappspiral montéiert ass, fir e Bildschierm ze gesinn, deen an der hënneschter Säit vum Scannerbohr montéiert ass, wou visuell Reizen zréck duerch e Welleguide an der hënneschter Mauer vum Scannerraum projizéiert goufen. D'Participanten hunn och Kopfhörer gedroen fir auditive Reizen an Instruktioune vun de Fuerscher ze kréien, wéi néideg. Physiologesch Iwwerwaachungsgeräter (Puls-Oximeter an en Atmungsgurt) goufen un de Participant befestegt, an dës Donnéeën goufen opgeholl mat engem Standarddatenopnamsystem (AD Instruments PowerLab) am Kontrollraum. Infusiounen goufen mat engem Medrad Spectris Solaris MRI kompatiblen Injektiounssystem gemaach, deen och mat engem Fernpanel am Kontrollraum kontrolléiert gouf.

Emotional Biller Aufgab. Dës Aufgab benotzt en Event-Zesummenhang Design gedauert 16 Minutten. Verschidde Biller aus de folgende Kategorien goufen presentéiert: sexuell, net-sexuell Koppelverbindung, negativ an neutral. Déi neutral an negativ Biller goufen aus dem International Affective Picture System (IAPS) Set (82). Déi sexuell Biller goufen aus engem standardiséierte Set vun erotesche Reizen geholl, wéi virdru benotzt (22). Bonding Biller ware vu gléckleche heterosexuelle Koppelen a ware vu fräi verfügbaren an Copyright-gratis Stockbildbibliothéiken um Internet komm. All Bild gouf op Écran fir 3 Sekonnen presentéiert an engem eenzege Laf vun 100 Prozesser (25 Prozesser vun all Bild Typ) mat engem jittered Inter-Prouf Intervall (ITI) vun 2 bis 10 Sekonnen (baséiert op enger Poisson Verdeelung). D'Participanten goufen opgefuerdert d'Agenehmegkeet vun all Bild op enger 5-Punkt Skala ze bewäerten, rangéiert vun "guer net" bis "ganz agreabel" mat enger 5-Schlëssel Äntwertbox.

Emotional Gesiichter Biller Aufgab. Dëst war eng Block-Design Aufgab déi 12 Minutten dauert. D'Participanten krute Gesiichter mat entweder glécklechen, ängschtlechen oder neutralen Ausdréck gewisen, ausgewielt aus dem Karolinska Directed Emotional Faces Set (83). Eng gläich Zuel vu männlechen a weibleche Gesiichter goufen fir d'Aufgab ausgewielt. All Gesiicht gouf um Écran fir 3 Sekonnen presentéiert, an 10 Gesiichter vum selwechten Ausdrock goufen an all 30 Sekonnen Block presentéiert. Rescht Blocks (och 30 Sekonnen) goufen och abegraff, an et goufen 6 Wiederholungen vun all Blocktyp, an enger pseudo-zoufälleg Sequenz presentéiert (24 Blocks am Ganzen). Fir d'Alarmheet vun de Participanten während der ganzer Aufgab ze garantéieren, goufen se gefrot fir op all Gesiicht ze reagéieren andeems Dir ee vun 2 Knäppercher (Zeech- a Mëttelfinger) op der Äntwertbox dréckt fir unzeginn ob et e männlecht oder weiblech Gesiicht war.

Batterie Aufgab. Dëst war eng séier Event-Zesummenhang Aufgab dauerhafter 5 Minutten. Den Experiment gouf vum Pinel et al.84) a enthale verschidde Reizen fir verschidde sensoresch a kognitiv Funktiounen ze bewäerten: visuell, auditiv, motoresch, Sprooch a Berechnungen. D'Instruktioune / Stimuli goufen entweder um Écran (visuell) oder iwwer d'Kopfhörer (auditiv) presentéiert. Déi 4 Testtypen waren wéi follegt: (a) Blëtzend Scheckbrett (horizontal oder vertikal Orientéierungen, 20 Tester); (b) einfach mental Berechnungen (Audio oder visuell Instruktioune, 20 Prozesser); (c) dréckt op déi lénks oder riets Äntwertschlëssel 3 Mol (visuell oder audio Instruktiounen, 20 Tester); an (d) nolauschteren oder kuerz Sätz liesen (20 Prozesser). D'Kombinatioun vun dëse 4 Aufgaben an d'Variatioun vun auditive oder visuellen Instruktiounen erlaabt d'Mapping vu 5 Basisfunktionnelle Gehirnetzwierker: visuell, auditiv, Berechnung, Motor a Sprooch (Supplemental Figure 5). D'Versuche goufen a pseudo-randomiséierter Uerdnung an engem eenzege Laf vun 100 Studien vun 3 Sekonnen presentéiert. Zoufälleg vermëscht an der Stimulatiounssequenz waren 20 Null (eidel Écran) Studien (och 3 Sekonnen) fir e Baseline Conditioun ze bidden.

MRI Acquisitioun. All Scannen gouf op engem 3T Siemens Trio Scanner mat enger 32-Kanal Phased-Array Head Coil gemaach. Anatomesch Biller goufen am Ufank vun all Scan mat enger T1-gewiicht MPRAGE Pulssekvens (1 mm isotrop Voxels, TR = 2300 ms, TE = 2.98 ms, Flipwinkel = 9°) erfaasst. Funktionell Biller goufen mat enger 3D Echo Planar Imaging (EPI) Sequenz mat de folgende Parameteren erfaasst: TR = 2000 ms, TE1 = 13 ms, TE2 = 31 ms, Flipwinkel = 80°, 36 axial Scheiwen, Voxelgréisst = 3 mm isotropesch . D'Zuel vun de Volumen, déi fir all Aufgab erfaasst goufen, ënnerscheede sech ofhängeg vun der Tasklängt: 485 fir d'emotional Biller Aufgab, 365 fir d'Gesiicht Aufgab, an 155 fir d'fMRI Batterie Aufgab (all Aufgab enthält eng zousätzlech 5 Bänn iwwer d'Enn vun der Stimulatiounssequenz als Enn-Pufferperiod).

fMRI Daten Analyse. Bildveraarbechtung gouf mat FSL (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) Versioun 5.0.4 (FMRIB's Software Library; Oxford Center for Functional Resonance Imaging of the Brain [FMRIB]). Anatomesch Biller goufe Schädel ofgeschnidden mat dem BET Extraktiounstool am FSL. Nëmmen d'TE = 31 Biller vun der Dual-Echo Sequenz goufen analyséiert, well dës de beschte BOLD Kontrast an der Majoritéit vum Gehir ubidden. Funktionell Bildserie goufe virveraarbecht mat de folgende Parameteren: High-Pass-Filter, 100 s, Kappbewegungskorrektur, 6 mm (voll Breet op hallef Maximum [FWHM], Gaussesch) raimlech Glättung. Schlussendlech goufen d'Resultater vun der Analyse op d'T1 strukturell Bild vum Individuum coregistréiert an eng Standard anatomesch Schabloun am MNI152 Raum. Fir d'Analyse vun all den Aufgaben gouf e Standard General Linear Model (GLM) benotzt, wéi am FEAT Modul am FSL implementéiert. Regressoren ofgeleet vun den Ufankszäiten vun all Stimulatiounsbedingung goufen mat enger Gammafunktioun konvolvéiert fir d'hemodynamesch Reaktiounsfunktioun (HRF) ze simuléieren. Regressoren ofgeleet vu Kappbewegungsparameter goufen och an den éischte-Niveau Modeller als Regressoren ouni Interesse abegraff. Fir den Event-relatéierten Aufgaben (emotional Biller an fMRI Batterie Aufgaben), déi éischt temporär Derivate vun all Reizen Zäit Serie goufen och abegraff. Kontraster goufen definéiert datt isoléiert Aktivitéit mat all Stimulatiounsbedingung relativ zu der Baseline verbonnen ass an och tëscht 2 Reizbedéngungen verglach gëtt, wéi passend. Zwee Sätz vu Gruppeniveau Modeller hunn déi mëttler Aufgab / Stimuli-relatéiert Aktivatioun iwwer all Participanten an all Scans berechent an déi 2 Behandlungsbedingunge verglach. E Regressor ouni Interesse gouf an de leschten Analysen abegraff fir d'Behandlung / Sessiounsuerdnung ze modelléieren fir all potenziell Uerdnungseffekter ze kontrolléieren. E Mixed-Effekter (FLAME-1) Modell gouf benotzt fir d'Generaliséierung vun de Resultater un d'Bevëlkerung z'erméiglechen. Eng statistesch Schwell vun Z = 2.3 (P <0.05 Cluster-korrigéiert fir MÉI Vergläicher) gouf fir all Grupp Analysë benotzt.

A priori anatomesch limbesch a paralimbesch ROIs goufen fir weider Analyse ausgewielt. Dëst waren den Amygdala, Hippocampus, anterior a posterior cingulate, thalamus, globus pallidus, a putamen baséiert op dem Ausdrockmuster vun KISS1/KISS1R am limbesche a paralimbesche System bei Mënschen (9, 10) an etabléiert Strukturen involvéiert an der sexueller an emotionaler Veraarbechtung (15, 17-19, 21-28, 38, 39, 43, 46, 85-87) (Supplemental Figure 1). ROIs goufen am Standard stereotaktesch Raum definéiert mat den Harvard-Oxford kortikalen a subkortikalen Atlassen (verdeelt vun https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/). D'Moyenne vun all Voxel Wäerter bannent all ROI gouf aus de Gehir Biller fir all Participant pro Sessioun extrahéiert, an eng statistesch Analyse gouf gemaach wéi hei ënnendrënner.

Statistiken

Statistesch Analysë goufen vun engem Statistiker (P. Bassett) gesuergt. Daten goufen normalerweis duerch Kolmogorov Tester verdeelt. Hormonniveau Datenanalyse gouf mat 2-Wee ANOVA gemaach. Baseline a Behandlungseffekt psychometresch Donnéeën goufen analyséiert mat enger multilevel linearer Regressioun. Zwee-Niveau Modeller goufen benotzt, mat eenzelne Miessunge bannent Participanten enthalen. Begrëffer am Modell abegraff souwuel Behandlung (Kisspeptin oder Gefier) ​​a Besuch Uerdnung. fMRI Datentaskanalyse gouf mat engem GLM mat Regressoren ausgefouert (kuckt Detailer an Zousaz Methoden). Eng statistesch Schwell vun Z = 2.3 (Cluster korrigéiert fir verschidde Vergläicher) gouf fir all Grupp fMRI Analysen benotzt. Fir fMRI ROI Analyse, eng 2 (Stimulatioun, Bindung vs. sexuell) duerch 2 (Behandlung, Kisspeptin vs. Gefier) ​​duerch 8 (ROI) Widderhuelungsmoossnamen ANOVA opgedeckt bedeitend Differenzen fir all Haapteffekter an 2-Wee Interaktiounen (P <0.01) ausser fir de Stimulus duerch Behandlungsinteraktioun. D'3-Wee Interaktioun war och bedeitend (F = 2.51, P < 0.05). Post-hoc gepaart 2-Säit t Tester goufen duerchgefouert fir d'Detailer vun dësen Interaktiounen z'entdecken. Korrelatioune goufen bewäert mat partieller Korrelatioun mat Associatiounen ugepasst fir Besuchuerdnung. Eng α Schwell vun P <0.05 identifizéiert statistesch Bedeitung ausser fir d'Korrelatiounsanalysen, wou d'Schwell op reduzéiert gouf P <0.01 (fir d'Zuel vun den Analysen unzepassen).

Studie Genehmegung

Déi mënschlech Studie gouf am Aklang mat der Deklaratioun vun Helsinki gemaach. All Participanten hunn schrëftlech informéiert Zoustëmmung virum Inklusioun an der Studie ginn. D'Etude gouf vun der regionaler Ethik Comité guttgeheescht (National Research Ethics Service London, Vereenegt Kinnekräich, REC ref: 04/Q0406/151). D'Déierestudie gouf vum King's College London Animal Welfare and Ethical Review Kierper guttgeheescht, an Experimenter goufen am Aklang mat dem Animal Scientific Procedures Act (1986) an Amendment Regulations 2012 duerchgefouert.

Auteur'en

ANC, MBW, CNJ, EAR, SRB, a WSD hunn d'Etude konzipéiert. ANC, MBW, LD, AJS, SAC, SN, AN, CIE, JKP, AA, RR, VS, GMN, MT, RCB, a SAT hunn d'Donnéeë gesammelt. ANC, MBW, LD, AJS, PB, AM, OKB, EL, SRW, MRS, CH, RCB, an SAT analyséiert d'Donnéeën. ANC, MBW, LD, a WSD hunn d'Manuskript geschriwwen.

Zousazmaterial

Kuckt Zousazdaten

View ICMJE Offenbarung Formen

Arbeschterlidder

D'Sektioun vun der Untersuchungsmedizin gëtt finanzéiert duerch Stipendië vum MRC, Biotechnologie a Biologesch Wëssenschaften Fuerschungsrot, a gëtt vum Nationalen Institut fir Gesondheetsfuerschung (NIHR) Imperial Biomedical Research Center Finanzéierungsschema ënnerstëtzt. D'Fuerschung gouf vun der NIHR / Wellcome Trust Clinical Research Facility um Imperial College Healthcare National Health Service Trust ënnerstëtzt. De flëssege Scintillatiounszähler, dee fir d'Déierestudie benotzt gouf, gouf vum Wellcome Trust (Ref. Nummer 080268) finanzéiert. ANC, AA, VS, a GMN ginn ënnerstëtzt vun NIHR klineschen Lectureships. CIE an RR ginn finanzéiert vu MRC klineschen Trainingsstipendien. D'Aarbecht vum SRW an EL gouf am DIATECH@UiO strategescht Ëmfeld (University of Oslo) gemaach. SRB gëtt ënnerstëtzt vun engem NIHR Senior Investigator Award an dem MRC. WSD gëtt vun engem NIHR Professer finanzéiert. Mir soen och dem Bryn Owen Merci fir d'Berodung iwwer d'Manuskript. D'Meenungen, déi ausgedréckt sinn, sinn déi vun den Autoren an net onbedéngt déi vun den uewe genannte Finanzéierer, den NHS, den NIHR oder de Gesondheetsdepartement.

Noten

Konflikt vun Interesse: D'Auteuren hunn deklaréiert datt keen Interessekonflikt existéiert.

Lizenz: Dëst Wierk ass ënner der Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenzéiert. Fir eng Kopie vun dëser Lizenz ze gesinn, besicht http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referenz Informatioun: J Clin Invest. 2017;127(2):709–719.https://doi.org/10.1172/JCI89519.