He Kōrero Whai Pānga: Ko te hononga takirua ka iti ake te ahuareka o te whakamahi tarukino na roto i te tikanga tango dopamine.

Yan Liu, Kimberly A. Young, J. Thomas Curtis, Brandon J. Aragona a Zuoxin Wang

Tuhinga o Neuroscience 

1 Pipiri 2011, 31 (22) 7960-7966; MEA: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1006-11.2011

Abstract

Ahakoa ko nga paanga paruru o te hononga hapori ki te whakamahi i te tarukino / whakatoi kua oti te tuhituhi, he iti ake ta tatou mohio mo nga tikanga neural. Ma te whakamahi i te waipiro waiariki (Microtus ochrogaster)—he kiore mohoao takitahi e hanga here takirua mo te wa roa i muri i te whakahiatotanga—e whakaatu ana matou ko te whakakaha o te amphetamine (AMPH) i whakaawe i te manakohanga waahi (CPP) i roto i te moepuku (SN), engari ehara i te here takirua (PB), nga tane. Ahakoa ko te maimoatanga AMPH he rite te nui o te tuku dopamine i roto i te nucleus accumbens (NAcc) o nga tane SN me te PB, he rereke nga paanga ki te NAcc D1 receptor (D1R) here. Ko te tikanga, ko te maimoatanga AMPH i piki ake te here D1R i roto i te SN, engari i whakaitihia te here D1R i roto i nga tane PB. NAcc D1R, engari ehara i te kaiwhiwhi D2, ka aukati te antagonism i te CPP-whakauruhia e te AMPH i roto i nga tane SN me te NAcc D1R whakahohe i mua i te whakahoahoatanga o te AMPH ka taea e te AMPH-induced CPP i roto i nga tane PB. Ko ta maatau raraunga e whakaatu ana ko te wheako hononga takirua ka whakaheke i nga taonga whai hua o te AMPH na roto i te tikanga takawaenga D1R.

Kupu Whakataki

E tino mohio ana ko te whakamahi tarukino me te tukino he nui nga hua i runga i te whanonga whakahoahoa, tae atu ki te hononga hapori (Young et al., 2011a). Ko te tikanga, ko nga ahuatanga hapori, penei i te noho, te kore ranei o nga hononga hapori kaha i te wa o te whanaketanga, i te wa katoa o te pakeketanga, ka pa ki te whakamahi tarukino me te whakaraeraetanga ki te whakamahi tarukino. Hei tauira, ko nga hononga kaha o te taiohi-maatua kua pa atu ki te heke o nga raru o te whakamahi matū (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Hei taapiri atu, i roto i nga taangata kua taapiri, ko nga hononga tata i waenga i nga hoa awhina ki te whakaora mai i te tarukino.Kosten et al., 1987). Hei rereke, ko te taapiri pāpori ngoikore nei ka kaha te whakaraerae i te tarukino raupatu na te mea he pai te hono o nga taangata pakeke mo nga waipiro me te tarukino.Brennan me Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Ko nga tikanga neural kei raro i te pahekoheko i waenga i te hononga hapori me te whakamahi tarukino/whakakino kaore i te tino mohiotia; Heoi, ko te punaha mesolimbic dopamine (DA), ina koa ko te neurotransmission DA i roto i te nucleus accumbens (NAcc), ka uru pea (Young et al., 2011a). Akoranga i roto i te wahanga o te taera (Microtus ochrogaster) - he kaihokohoko whakahoahoa hapori hei hanga hononga mau tonu i waenga i nga taangata pakeke (ara, ko nga here takirua) (Insel me Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) —Kua whakaatu ko NAcc DA te takawaenga i te hanganga me te pupuri i nga hononga takirua (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003, 2006). I tua atu, kua whakahoahia te neurotransmission NAcc DA e nga raau kino katoa e mohiotia ana e te whiu (Di Chiara me Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob me Nestler, 1997; Nestler, 2005) me te whakahoki i nga raau taapiri psychostimulant e whakarereke i te tuku mai o te DA me te taangata ki nga whiu, tae atu ki te morphology o NAcc neurons (Henry et al., 1989; Robinson me Kolb, 1999). Ko enei huringa ka whakaarohia hei whakarereke i nga whakarereketanga a te tarukino ki nga whanonga (Robinson me Becker, 1986), me nga whanonga pāpori (Fiorino me Phillips, 1999).

I te mea ko nga whanonga honohono takirua me tana ture e te DA neurotransmission i roto i te NAcc kua tino kitea i roto i te parairie vole (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003, 2006), kua whakapau kaha ki te whakatu i tenei momo hei tauira kararehe hei tirotiro i te taunekeneke whanonga i waenga i te hononga hapori me te whakamahi tarukino/whakakino, tae atu ki ona tikanga neural o raro. Ko te Amphetamine (AMPH) kua kitea he taonga whai hua i roto i nga puia parai, na te mea ka akiakihia e te whakamaarama AMPH te hiahia ki te waahi (CPP) i roto i nga taangata e rua (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b); Ko tenei tukanga ka takawaenga e te DA neurotransmission i roto i te NAcc (Curtis me Wang, 2007; Liu et al., 2010). Ko te mea tino whakamere, ko te tukuruatanga o te AMPH ka aukati i te hanga o nga hiahia hoa-whakahoahoa i roto i nga tane parairie voles me tenei ngoikoretanga a te AMPH o te hononga takirua ka whakatauhia, i te iti rawa, na te NAcc DA D1-type receptor (D1R) whakahohenga (DXNUMXR).Liu et al., 2010). I roto i te rangahau o tenei wa, i tirotirohia e matou nga paanga o te wheako hononga takirua ki runga i te AMPH-induced CPP. I whakapae matou ko te wheako hononga takirua ka whakaheke i nga painga o te AMPH me te NAcc DA pea ka uru ki tenei ahuatanga whanonga.

Nga Rauemi me nga Rautaki

NGA KAUPAPA.

Ko nga kaupapa ko nga taangata mo te taangata tane (M. ochrogaster) mai i te koroni whakatipu taiwhanga. I wetehia nga kaupapa i te 21 d o te tau, ka noho ki roto i nga taina takirua takirua i roto i nga whare kirihou (12 × 28 × 16 cm). He wai me te kai i whakaratohia ad libitum. Ka mauhia nga whare herehere katoa i raro i te 14:10 marama:pouri pouri, ka pupurihia te pāmahana ki te 20°C. Ko nga kaupapa ∼75 d te pakeke ka noho tonu ki te taha o o ratau tuakana teina [a na reira ka noho poauau (SN)], ka honoa ranei ki tetahi wahine kore hononga mo nga wiki e 2 kia noho takirua (PB). I whakamatauria nga kaupapa SN me te PB i te ∼90 d te pakeke.

WHAKAMAHI AMPH ME TE WHAKAMAHI I TE CPP.

Ko enei tikanga i mahia i mua ake nei (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). I te wa poto, ko nga taputapu whakamatautau mo te CPP e rua nga whare herehere (12 × 28 × 16 cm), tetahi pango me te tihi whakarewa me tetahi ma me te tihi mata, honoa e te ngongo tuwhera (7.5 × 16 cm). Ahakoa ko te nuinga o nga wa ka pai ake te maa i runga i te whare herehere pouri (Aragona et al., 2007), he nui nga rereketanga o ia tangata ki tenei manakohanga. No reira, i te ra tuatahi, i whakamatauria e matou nga kaupapa katoa mo o raatau hiahia mo te whare herehere tuatahi i roto i te whakamatautau 1 meneti. I te wa o tenei whakamatautau, i whakaaetia nga marau katoa ki te uru kore utu ki nga whare herehere e rua, a ka tatauhia e matou te nui o te wa e whakapaua ana e ia tangata ki ia whare herehere. I nga ra 30-2, i whakawhiwhia nga kaupapa e rua nga wahanga whakamaarama 4 min 40 haora te wehe. I te ata o te ata, ka whiwhi nga kaupapa i te 6 mg / kg AMPH (Sigma) kua whakakorehia i roto i te 1.0% saline (SN-AMPH me te PB-AMPH roopu) ranei saline anake (SN-saline me PB-saline roopu) ka whakanohoia ki roto i te whare herehere. he iti ake te wa i noho ai ratou i te wa o mua o te whakamatautau (he whare herehere). I te wahanga o te ahiahi, ka werohia nga kaupapa katoa ki te tote, ka tuu ki roto i tera atu whare herehere. I te ra 0.9, i whakamatauria ano nga kaupapa mo nga manakohanga whare herehere i roto i te 5 min posttest. I muri tonu mai i te whakamatautauranga, ka tere te poroporoaki o nga marau, ka whakatoo o ratou roro ki te hukapapa maroke. I muri mai ka tukahia nga waahanga roro mo te D30R me te DA D1-type receptor (D2R) autoradiographic binding.

TE WHAKAMAHI KI TE ROA ME TE WHAKAMAHI KI TE WHAKAMAHI KI TE HIKO.

Ko nga tirohanga Microdialysis i hangaia i mua i te korerotanga (Curtis me Wang, 2007) ka whakauruhia ki roto i te NAcc maui (nga taunga stereotaxic mai i te bregma: mua 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) i raro i te konutai pentabarbitol anesthesia (1 mg / 10 kg taimaha tinana). I tukuna nga kararehe kia ora mo te po, katahi ka whakamatauria i te ata i muri mai. I whakawiri tonutia nga rangahau i te 2.3 μl/min me te wairewa isotonic mo te konutai (144 mm NaCl), pāhare pāporo (2.8 mmKCl), konupūmā (1.2 mm CaCl2), me te konupora (0.9 mm MgCl2) (I Nohoia me Curtis, 1993).

Whai muri i te whakaoranga mo te po, ka kohia nga tauira turanga e wha mo te 20 meneti ki roto i nga ipu kei roto te 5 μl o te waikawa perchloric 0.1N. I muri mai, ka whiwhi nga kaupapa i te werohanga intraperitoneal o AMPH (1.0 mg / kg) me nga tauira dialysate i kohia tonu i te 20 meneti mo te 3 haora. I tio tonu nga tauira dialysate ki te −80°C tae noa ki te tātari. Ko nga nui o te DA me te DOPAC i ia tauira i whakatauhia ma te whakamahi i te HPLC me te kimi hiko hiko (ECD), pera i te korero i mua (Curtis me Wang, 2007). I te mutunga o te wa whakatauira, ka patua nga marau hei aromatawai i te tuunga tirotiro.

DA RECEPTOR AUTORADIOGRAPHY.

Ko nga waahanga roro koroona (20 μm) i nga waahi 120 μm i tukatukahia mo te herenga autoradiographic DA receptor ma te whakamahi i tetahi tikanga kua whakaritea (Aragona et al., 2006). I te wa poto, ka horoia nga waahanga i roto i te 50 mm Tris-HCl, pH 7.4, ka whakakororia i te 50 mm Tris-HCl katote buffer kei roto 120 mm NaCl, 5 mm KCl, 2 mm CaCl2, me te 1 mm MgCl2 ki tetahi [125I]SCH 23982 (D1R ligand) ranei [125I]2′-iodospiperone (D2R ligand) (PerkinElmer). I muri mai, ka whakatikahia nga waahanga ki roto i te 0.1% paraformaldehyde ka horoia ki roto i te Tris-HCl ion buffer. I toua nga kiriata ki roto i te wai whakamaroke, ka pupuhihia kia maroke, ka kitea ki te kiriata BioMax MR (Kodak) hei whakaputa i te autoradiograms. Ko nga densities whatu o D1R me D2R here i roto i te NAcc me te caudate putamen (CP) i ine i roto i nga wahanga roro anatomically ōrite ia kararehe i autoradiograms te whakamahi i te hōtaka whakapakoko rorohiko (NIH Image 1.64).

STEREOTAXIC CANNULATION AND MICROINJECTION.

Ko nga kaupapa i whakahiatotia ki te konutai pentobarbital me te 26-gauge bilateral kowiri tira cannulae (Plastics One) i whakatōhia i roto i te stereotaxically me te anga ki te NAcc, pera i te korero o mua (Aragona et al., 2003). I tukuna nga kaupapa kia ora mo te 3-7 d. I ia o te 3 d o te whakamaarama, 30 min i mua i nga werohanga AMPH, i whakawhiwhia nga kaupapa ki nga microinjections o tetahi CSF artificial (200 nl / taha) ranei CSF kei roto te D1R agonist SKF 38393, te D1R antagonist SCH 23390, te D2R antagonist eticlopride ranei (Sigma). ). Whai muri i te whakamatautau CPP, ka tere te poroporoaki o nga marau katoa, ka tangohia o ratou roro ki te manatoko i nga waahi werohanga. Ko nga kaupapa kua pohehe i te waahi ka whakakorehia mai i te tātaritanga raraunga.

TE WHAKAMAHI RARAUNGA ME TE WHAKAMAHI WHAKAMAHI.

I whakaritea e te PKP e nga tauira takirua t whakamātautau whakatairite i te nui o te wa i whakapaua e nga marau ki roto i te whare herehere i waenga i nga whakamatautau o mua me nga whakamatautau muri. Ko nga whakaurunga whare herehere i waenga i nga whakamatautau tuatahi me nga whakamatautau i muri i tātarihia e a t whakamatautau ki te aromatawai mehemea kua pa te AMPH, te D1R agonist, D1R, te D2R antagonist ranei i te mahi locomotor. I whakatauritehia te nui o te turanga DA me te DOPAC i roto i nga dialysates i waenga i nga roopu ma te whakamahi i te a t whakamātautau. Mo te aromatawai i nga paanga AMPH puta noa i te wa, ko nga moni o te DA me te DOPAC i roto i ia tauira me te tauira i muri i te AMPH i whakaatuhia hei paheketanga o te nui o te utu. Ka tātarihia enei uara e te ANOVA ine-ruarua ka whai i te Student-Neuman-Keuls (SNK) Tuhinga o mua whakamātautau. I te mutunga, ko nga rereketanga o nga roopu i roto i nga kiato o te D1R me te D2R e herea ana i roto i te NAcc me te CP i tātarihia e te ANOVA e rua-ara whai muri e te SNK. Tuhinga o mua whakamātautau.

WHAKAMAHI WHAKAMAHI.

Ko te whakamatautau 1 i hangaia hei whakaatu i nga paanga o te wheako hononga takirua ki runga i te AMPH-induced CPP. I whakamatauria nga tane SN me PB i roto i te taputapu CPP. Katahi ka wehewehea kia wha nga roopu i werohia he tote (n = 5 mo SN tane me n = 9 mo nga tane PB) ranei AMPH (1.0 mg / kg; n = 8 mo SN tane me n = 8 mo nga tane PB) i nga wahanga whakamaarama o te ata mo nga ra 3 e whai ake nei (Liu et al., 2010). I muri mai, i whakawhiwhia nga marau katoa ki te whakamatautau CPP.

Ko te whakamatautau 2 i whakatauritea te tukunga DA i whakaawehia e te AMPH i te NAcc i waenga i te SN (n = 6) me te PB (n = 5) tane. I whakatohia nga kaupapa ki te tirotiro microdialysis e anga ana ki te NAcc. Whai muri i te whakaora i te po me te whakamahu tonu o te wairewa isotonic i roto i nga rangahau, e wha nga tauira dialysate 20 meneti i kohia. I muri mai, ka whiwhi nga kaupapa i te werohanga intraperitoneal o AMPH (1.0 mg / kg) me nga tauira dialysate i kohia tonu ia 20 min mo te 3 haora. I tātarihia enei tauira i muri mai mo nga kohinga DA me DOPAC ma te whakamahi i te tātaritanga HPLC-ECD (Curtis me Wang, 2007).

Ko te whakamatautau 3 i tirotirohia te paanga o nga taunekeneke i waenga i te hononga takirua me te maimoatanga AMPH i runga i te kaiwhiu DA e herea ana i te NAcc. Ko nga waahanga roro mai i nga kaupapa i whakamatauria i te whakamatautau 1 i tukatukahia mo te here D1R me te D2R ma te whakamahi i te autoradiography receptor.

Ko te whakamatautau 4 i whakamatauria te mahi a nga kaiwhakawhiwhi NAcc DA i roto i te AMPH-induced CPP. Ko nga tane SN i whakanohia ki nga cannulae arataki e whai ana ki te NAcc. I muri i te 3 d o te whakaoranga, ka whiwhi nga kaupapa i te whakamatautau CPP katahi ka tohatohahia ki tetahi o nga roopu whakamatautau e rima [intra-NAcc injections o CSF ​​(n = 8) ranei werohanga intra-NAcc o CSF ​​kei roto he iti (4 ng / taha; n= 8) teitei ranei (100 ng/taha; n = 6) horopeta o te D1R antagonist, SCH 23390, he iti ranei (4 ng/taha; n = 8) teitei ranei (100 ng/taha; n = 7) horopeta o te D2R antagonist, eticlopride]. E toru tekau meneti i muri mai, ka whakawhiwhia nga kaupapa ki te werohanga AMPH (1.0 mg/kg, ip). I tukuna ano tenei tikanga mo nga ra e 3 i te wa o te whakamaarama AMPH. I muri mai, i whakawhiwhia nga marau he whakamatautauranga CPP.

Ko te whakamatautau 5 i tirotirohia te mahi a NAcc D1R ki te takawaenga i te AMPH-whakaawe CPP i roto i nga tane PB. I wehewehea nga kaupapa PB ki nga roopu e toru, ka whiwhi i nga werohanga intra-NAcc o CSF ​​(n = 10) ranei CSF kei roto he D1R agonist, SKF 38393 (0.4 ng/taha; n = 12), he kaitukino D1R ranei, SCH 23390 (4 ng/taha; n = 10), i mua i te whakarite AMPH. He rite tonu te whakamaaramatanga o te roro, nga werohanga AMPH, me nga whakamatautau CPP ki te whakamaaramatanga 4.

hua

Ko te wheako hononga takirua ka whakaheke i nga taonga utu o te AMPH

I roto i ta maatau rangahau o mua, ko te maimoatanga o te AMPH i whakararu i nga hiahia o te hoa kahui i roto i nga waahi o te parairie tane, e tohu ana i te paanga aukati o te whakaaturanga AMPH i runga i te whanonga hononga takirua (Liu et al., 2010). I roto i nga rangahau o tenei wa, i whakamatauria e matou te hononga takirua: nga mahinga o te wheako honohono takirua i runga i te utu AMPH. E toru nga ra o te whakangao ki te 1.0 mg / kg AMPH i whakauruhia he CPP ki nga tane SN (t = 2.45, p <0.05) engari kaore i roto i nga tane i honoa ki te wahine mo nga wiki 2 (arā, PB tane) (Pene 1a). Karekau he painga o nga werohanga tote ki nga roopu e rua. Ko te mea nui, karekau he rerekee i kitea i roto i nga iarere o te whakawhiti i te whare herehere o nga kararehe i waenga i nga whakamatautau o mua me nga whakamatautau, e kii ana ko te ngoikoretanga o te CPP i roto i nga tane PB ehara i te mea na te whakarereketanga o te mahi locomotor i te wa o te whakamatautau whanonga (Pene 1b).

Whakaatu 1.

Whakaatu 1.

Ko te whakamaarama AMPH ka whakaawe i te CPP i roto i te SN engari ehara i te PB tane parairie voles. a, SN, PB tane ranei i whiwhi saline (SN-saline or PB-saline, aua) i roto i te 3 d o te whakamaarama kaore i hanga he CPP, ara, he rite te wa i pau i roto i te whare herehere i roto i te 30 min pretests and posttests. Ko te whakamaarama AMPH i whakauru i te CPP i roto i nga tane SN (SN-AMPH), engari kaore i roto i nga tane PB (PB-AMPH), e tohu ana ka taea e te wheako hononga takirua te whakaheke i nga taonga utu o te AMPH. b, Karekau he rereketanga o te auau o te whakawhiti whare herehere i waenga i nga whakamatautau o mua me nga whakamatautau muri i kitea i roto i tetahi roopu. *p <0.05. Ko nga pae hapa e tohu ana i te SEM.

Ko te maimoatanga AMPH e akiaki ana i te tuku DA i roto i te NAcc i nga tane SN me PB

Kaore i kitea he rereke nga rereketanga o te taane SN me PB i roto i nga moni he nui o te DA, he DOPAC ranei i roto i nga tauira papaa microdialysis (Pene 2, taihoa). Ko te whakahaere AMPH i hua te nui o te pikinga o te raatea taapiri (F(12,108) = 8.42, p <0.001). Heoi, ko te nui me te roa o enei whakanekehanga kaore i rereke i waenga i nga tane SN me PB — Ko nga taumata DA i teitei ake i te raarangi o nga roopu e rua mo ia waahanga tauira e rua (40 min te tapeke) ka hoki ata haere mai ki te raarangi (Pene 2, runga). Ko te whakahaere AMPH i tino heke te DOPAC extracellular i roto i te NAcc i nga tane SN me te PB (F(12,108) = 13.54, p <0.001) a, ano, he rite enei paanga ki nga roopu e rua. Kaore ano nga tane SN, PB ranei i hoki mai ano ki nga taumata taumata i mua i te mutunga o te whakatauira (Pene 2, raro).

Whakaatu 2.

Whakaatu 2.

Nga taumata o te extracellular DA me te DOPAC i roto i te NAcc o nga tane SN me te PB i muri i te maimoatanga amphetamine. Ko te nui o te DA me te DOPAC i roto i nga rehitatanga o te raarangi kaore i rereke i waenga i nga tane SN me te PB (whakauru). Ko te whakahaere amphetamine peripheral i piki ake te extracellular DA me te whakaheke i te DOPAC extracellular i roto i te NAcc. Ko te nui o enei whakautu kaore i rereke i waenga i nga tane SN me PB. Ko nga pere e tohu ana i nga wa werohanga. *He rereketanga nui mai i te turanga o roto-papori. Ko nga pae hapa e tohu ana i te SEM.

Ko te maimoatanga AMPH he rereke te whakarereke i te D1R e herea ana i te NAcc o nga tane SN me PB

Kua whakaatuhia e nga rangahau o mua ko te maimoatanga AMPH te whakarei ake i te NAcc D1R ira me te whakaaturanga pūmua (Liu et al., 2010). I tua atu, ko te wheako hononga takirua ka whakanui i te here D1R (Aragona et al., 2006) i roto i te NAcc o te piriona taera tane. Na reira, i whakaaturia e maatau nga whakarereketanga i te kaiwhiwhi o te Tohu Moko o DA i roto i te NAcc ka pa ki te hononga whanonga i waenga i te hononga takirua me te utu AMPH. I whakahaerehia e mätou nga waahanga roro mai i nga kaupapa i whakamahia i roto i nga whakamatautau CPP mo te taatai ​​autoradiographic tohutoro o te ao. Ko te tātaritanga ANOVA takirua e whakaatu ana i te hononga nui i waenga i te wheako pāpori (SN, PB) me te momo weronga (saline, AMPH ranei) mo te D1R herea i te NAcc (F(1,29) = 17.63, p <0.01). Ko te Tuhinga o mua I whakaatuhia e te whakamatautau ko nga kiato o te D1R e herea ana i roto i te NAcc o nga roopu SN-AMPH me te PB-saline he whakataurite me te tino teitei ake i era o nga roopu SN-saline me PB-AMPH (Pene 3a). Ko te maimoatanga AMPH me te wheako hononga takirua kaore i whakarereke i te kiato o te here D2R i roto i te NAcc (Pene 3b). I tua atu, kaore he rereketanga o te roopu i kitea i roto i te D1R, te D2R ranei e herea ana i roto i te caudate-putamen (kaore nga raraunga e whakaatuhia).

Whakaatu 3.

Whakaatu 3.

Ko te hononga takirua me te AMPH te taunekeneke ki te pa ki te herenga kaiwhiu DA. a, Ko te whakamaarama AMPH i tino piki ake te kiato o te here NAcc D1R i roto i nga tane SN (SN-AMPH) ki te whakataurite ki nga mana whakahaere i werohia te tote (SN-saline). Engari, ko nga tane PB i werohia ki te saline (PB-saline) i whakaatu i te taumata o te herenga D1R e rite ana ki nga tane SN-AMPH, a ko te whakamaarama AMPH i tino heke te kiato o te here NAcc D1R (PB-AMPH). b, Kaore he rereketanga o te roopu i kitea i roto i te here NAcc D2R. Ko nga Photomicrographs e whakaatu ana i te here D1R i roto i te NAcc (porowhitatia) i te roro parairie vole. He rereke nga momo reta Kariki i a raatau ano. Ko nga pae hapa e tohu ana i te SEM. Pae tauine, 1 mm.

Ko te whakahohenga NAcc D1R kei te takawaihia te utu AMPH i roto i nga tane SN

I roto i nga kohungahunga mo te taangata tane, he weriweri subanthous o te D1R, engari kaua ko D2R, he kaiwhakahauhau i mua o nga waahanga whakangungu AMPH i whakakore i te AMPH-whakaawe mai (Liu et al., 2010). I runga i te mana o te NAcc DA i roto i te utu AMPH i etahi atu momo rangatira (Ko Yokel me te Moe, 1975; Kehoe et al., 1996), i whakapaehia e matou ko te uru atu ki nga D1R i roto i te NAcc i te wa o te whakamaarama he mea nui mo te AMPH-induced CPP i roto i nga SN tane parairie voles. I kitea e matou ko nga tane SN i whakawhiwhia ki nga werohanga CSF ki roto i te NAcc i whakaatu i te AMPH-induced CPP (t = 2.90, p <0.01) (Pene 4). Engari, ko te whakahaere intra-NAcc o te D1R antagonist, SCH 23390, i te iti (4 ng / taha) ranei te teitei (100 ng / taha) i mua i nga waahi whakamaarama i whakakorehia te CPP-whakauruhia e te AMPH (Pene 4). Ma te rereke, ko te whakahaere intra-NAcc o te kaihokohoko D2R, te eticlopride, i te iti (4 ng / taha; t = 3.25, p <0.01) teitei ranei (100 ng / taha; t = 2.30, p <0.05) karekau te horopeta i aukati i te CPP i whakaawehia e te AMPH (Pene 4). Karekau he rerekee i kitea i roto i nga iarere o nga whitinga whare herehere i waenga i nga whakamatautau o mua me nga whakamatautau i roto i tetahi roopu, e tohu ana kaore he painga o te maimoatanga i runga i nga mahi locomotor (kaore nga korero e whakaatuhia).

Whakaatu 4.

Whakaatu 4.

Ko te whakaurunga o NAcc DA D1R me D2R i roto i te AMPH-induced CPP i roto i nga purepure tane parairie moepuku. I whiwhi nga kaupapa katoa i te AMPH i nga wa o te whakamaarama. I ia o te 3 d o te whakamaarama, 30 min i mua i nga werohanga AMPH, i whakawhiwhia nga kaupapa ki nga microinjections intra-NAcc bilateral o te CSF artificial ranei CSF kei roto he horopeta iti, teitei ranei o SCH 23390 (D1R antagonist) ranei eticlopride (D2R antagonist). Ko nga kaupapa i tukinotia ki te CSF me nga horopeta o te D2R antagonist i hanga he CPP i whakaawehia e te AMPH, ara, he nui ake te wa i pau i roto i te whare herehere i te wa o te whakamatautau i te wa o te whakamatautau. Heoi, ko te maimoatanga me nga horopeta o te D1R antagonist i whakakore i te CPP i whakaawehia e te AMPH, e tohu ana ko te NAcc D1R, engari ehara i te D2R, he mea nui te whakahohe mo te whakakaha AMPH i roto i nga tane parairie puihi. *p <0.05, **p <0.01. Ko nga pae hapa e tohu ana i te SEM.

Ko te whakahoahoatanga o D1R i roto i te NAcc ka taea e te whakaaweihi te whakairi AMPH i nga tane PB

Kua whakaatuhia e nga rangahau o mua he mea nui te whakahohe NAcc D1R mo te AMPH-induced CPP me te whakatoi i te kowhiri, me te whakararu i te hanganga manakohanga hoa i roto i nga puia paraire tane (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). I whakawhiwhia ki nga mahi a D1R i roto i enei whanonga me te kitenga ko te hononga o NAcc D1R he iti ake i nga tane PB-AMPH i nga tane PB-saline me nga SN-AMPH (Pene 3a), i whakaarohia e matou ko te whakahekenga o te mahi D1R i roto i te NAcc pea te kawenga mo te kore o te AMPH-induced CPP i roto i nga tane PB. Hei whakamatautau i tenei whakapae, i werohia e matou te CSF, te CSF ranei kei roto he D1R agonist, he waahi antagonist ranei-i roto i te NAcc i mua i ia o nga wahanga whakamaarama e toru ka whakamatauhia mo te aroaro o te AMPH-induced CPP. I te mea i whakaarohia, ko nga tane PB i whakawhiwhia ki nga werohanga CSF kaore i whakaatu i te CPP-whakauruhia e te AMPH (Pene 5). Heoi, ko nga tane PB i whakawhiwhia ki nga tohu wero-NAcc o te agonist D1R (t = 4.69, p <0.001), engari kaua ko te kaitautoko, i whakaatuhia he CPP i whakauruhia e AMPH (Pene 5). Karekau he rerekeetanga o nga iarere o nga whitinga whare herehere i waenga i te whakamatautau o mua me te whakamatautau muri mo tetahi roopu (kaore nga raraunga e whakaatuhia ana).

Whakaatu 5.

Whakaatu 5.

Ko te whakahohenga o te DA D1R i roto i te NAcc ka taea e te AMPH-induced CPP i roto i nga puru tane parairie takirua. Ko nga kaupapa katoa i herea takirua ka whiwhi i te AMPH i nga wa o te whakamaarama. I ia o te 3 d o te whakamahana, 30 min i mua i nga werohanga AMPH, i whakawhiwhia nga kaupapa ki nga werohanga intra-NAcc takirua o te CSF ranei CSF kei roto SFK 38393 (D1R agonist, 0.4 ng / taha) ranei SCH 23390 (D1R antagonist, 4 ng / taha. ). Ko nga kaupapa i tukuna ki te CSF, ki te D1R antagonist ranei kaore i hanga he CPP. Heoi, ko te whakahohenga o nga D1R me te D1R agonist i whakaawe i te CPP i roto i nga puia o te parai tane takirua. **p <0.001. Ko nga pae hapa e tohu ana i te SEM.

Aparauraa

Ko nga rangahau i nga taangata me nga tauira kararehe e whakaatu ana i te whanaungatanga kaha i waenga i te whakamahi i te tarukino / te tukino me te whanonga hapori (Young et al., 2011a). Na tana mahi rongonui i roto i te whakatipuranga o nga whanonga hihiri, ko te punaha DA mesolimbic te waahi nui ki te takawaenga i te taunekeneke i waenga i nga raau taero me te whanonga hapori. I whakaatu tata nei matou ko te rongo tonu ki te AMPH ka whakararu i te hanganga here-a-rua i roto i nga ngaru o te ngahere tane, a ko te NAcc DA te takawaenga i tenei paanga (Liu et al., 2010). I roto i te rangahau o naianei, e whakaatu ana matou ko te wheako hononga-rua e whakararu ana i te CPP i whakaawehia e te AMPH, a na te NAcc DA ano i takawaenga tenei paanga. Ko enei rangahau e whakaatu ana i te taunekeneke tauutuutu i waenga i te hononga takirua me te utu AMPH me te whakaatu i tetahi mahi mo te NAcc DA ki te whakahaere i aua taunekeneke.

I roto i nga rangahau o naianei, i whakamahia e matou he paradigma CPP i mua atu (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) ki te tirotiro i nga paanga o te wheako hononga takirua ki nga taonga utu o AMPH. Ka whakamahia e matou te kupu rangirua "nga taonga utu" ki te whakaahua i te paanga o te AMPH ki te whakarite waahi na te mea ka taea e taatau ki te whakatika i nga waahanga takitahi o te utu - tae atu ki te hedonics, te ako whakahoahoa, me te hihiri whakatenatena (Berridge me Robinson, 2003) - ko tenei kua paahitia i roto i nga mahinga o te waahi takahuri (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham me Patel, 2007), me te kore e wehewehe i waenga i a raatau. Ko o maatau hua e whakaatu ana ko te whakaurunga AMPH i whakauru i te CPP i roto i te SN, engari ehara i te PB, nga tane tane, me te pera, ka tuku i nga taunakitanga tuatahi e whakaatu ana ko te wheako hononga takirua ka whakaheke i nga taonga utu o AMPH. Ahakoa koinei anake te rangahau hei tirotiro i nga paanga o te wheako hononga takirua ki runga i nga taonga utu o nga raau taero o te tukino, kua whakaatuhia e nga rangahau o mua ko etahi atu wheako hapori / take ka awe ano i te utu tarukino. Hei tauira, ko nga kiore i whakatupuria me te maha o nga roopu hapori he iti ake te AMPH (Bardo et al., 2001) me te kokonati (Schenk et al., 1987) mo nga wahanga o muri mai i nga kiore ka ngotea anake. Waihoki, ko nga kiore i whakauruhia ki tetahi taiao whakahirahira kei roto i nga taonga pukapuka me nga kawanatanga hapori-iti te whakahaere i te AMPH, te whakakore i te whanonga whakahaere wawe, me te tono kia piki ake nga taarua AMPH ki te whakahoki i te rapu raau taero i te kiore i noho noa iho (Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995, 2001; Green et al., 2002; Papa & et., 2006). Waihoki, ko nga kiore wahine i whakangungua hei whakaputa kape mo te kokote i whakaatu he iti ake te urupare i muri i te wa e hapu ana, e whai ana i nga mahi atawhai (Hecht et al., 1999), e tohu ana ko te huringa whanaketanga me nga huringa neurobiological e pa ana ki te wheako o te whanau ka whakaiti i nga mea whakakao i te kokonati. Ko tenei whakaaro e tautokohia ana na te kitenga ko nga kiore wahine i pai ki tetahi taiao e pa ana ki te kokonati me te whakaatu i tetahi PKP whakaongaihi (Seip et al., 2008), engari ko te tohutoro raupatu e pai ake ai te taiao e hono atu ana ki nga akonga mo te kokonati (Mattson et al., 2001). Ko enei rangahau e kii ana ka whakaitihia e nga ahuatanga hapori nga painga o te hinengaro hinengaro. Ko o maatau hua ka whakawhānui ake i enei kitenga me te whakaatu ko te wheako hononga takirua ka paheke te utu AMPH i roto i nga waahi parairie.

Ko nga taonga utu o nga raau taero hinengaro mo te tukino, penei i te AMPH, kei te whakawhirinaki ki te piki haere o te tarukino i roto i te tukunga o te NAcc DA me te whakahoahoatanga o nga kaiwhakawhiwhi DA (Ko Yokel me te Moe, 1975; Di Chiara me Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Na reira, ko nga whakarereketanga i roto i tetahi o enei mea ka pa ki nga paanga o te wheako hononga takirua mo te utu AMPH. Ko nga taumata o te DA kua tukuna kua tino honohonohia ki nga paanga pai o nga raau taero o te tukino (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) me te tukunga NAcc DA kua whakaawehia e te hinengaro, kua whakarereketia e te wheako hapori i etahi wa [hei tauira, te wehe i te timatanga o te ao (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)], engari ehara i etahi atu [hei tauira, nga whare noho whakarangatira (Bardo et al., 1995)]. I roto i te rangahau o tenei wa, ko te maimoatanga AMPH i piki ake te taumata o te extracellular DA i roto i te NAcc, e rite ana ki nga purongo o mua (Di Chiara me Imperato, 1988; Curtis me Wang, 2007; McKittrick me Abercrombie, 2007). Waihoki, ka whakaekea e AMPH te whakaheke tere me te roa o te heke o te DOPAC extracellular i roto i nga roopu e rua. Ko tenei kitenga e rite ana ki nga korero o mua me te mana e mohiotia ana ko te AMPH i roto i te aukati o te monoamine oxidase-he enanthate e uru ana ki te whakaheke o te DA (Green me te el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis me Wang, 2007). I roto i nga keehi e rua, ko te nui me te tauira o te huringa taapiri i roto i te NAcc i whakatauhia i waenga i nga tane o SN me PB, e kii ana kaore pea e pa ana nga hua o te hononga takirua i runga i te utu AMPH e pa ana ki te whakaputanga me te whakarakeatanga ranei o te NAcc DA.

Ahakoa karekau te wheako hononga takirua i awe i te tukunga o te DA i te AMPH-whakaawehia ranei, i whakaawehia nga paanga o te AMPH i runga i te herenga kaiawhina NAcc DA (arā, ko te korero a te kaiwhakawhiwhi DA me te hononga hononga ranei). Hei tauira, kia rite ki nga rangahau o mua, ko te maimoatanga AMPH i piki ake te whakaaturanga NAcc D1R i roto i nga tane SN (Liu et al., 2010) me te wheako hononga takirua i whakanuia ano te here NAcc D1R (Aragona et al., 2006). Engari, ko te painga o te AMPH i runga i te here NAcc D1R i hurihia i roto i nga tane PB i whakaritea ki nga tane SN, i te mea i whakaatu nga tane PB i te heke nui o te herenga D1R i muri i te maimoatanga AMPH. Kaore he rereketanga o nga roopu i kitea i roto i te NAcc D2R e herea ana i roto i nga rangahau o naianei, o mua ranei (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Ko enei raraunga e whakaatu ana ko te wheako hononga takirua me te whakaaturanga AMPH ka arahi ki nga huringa D1R-motuhake i roto i te NAcc o nga tane SN. I tua atu, i te mea ka pa te AMPH ki te herea NAcc D1R i roto i te SN me te PB voles, ko o maatau korero e whakaatu ana ko te hononga hapori he mea nui hei takawaenga i nga paanga o te AMPH ki te punaha DA mesolimbic. He rite tonu, kua kitea te cocaine ki te whakaawe i te huringa tohu kaha o te toto oxygenation-ti'aturi (BOLD) puta noa i te punaha DA mesolimbic i roto i nga wahine wahine, engari he urupare kino kino te BOLD i roto i nga papa whakaheke, e rite ana ki te inehia e te whakaata resonance magnetic mahi (Ferris et al., 2005), na reira ka tohu ano he whai waahi nui te wheako hapori / moepuku i roto i te urupare neurobiological ki nga raau taero o te tukino. Ko nga whakarereketanga o te herenga kaiawhina, penei i era kua korerohia i runga ake nei, tera pea he tino paanga ki te whanonga na te mea ka whakarereke i te aro o te roro ki nga neurotransmitters kua tukuna. I roto i nga tane SN, hei tauira, ko te pikinga o te AMPH i roto i te here D1R ka whai waahi nui i te wa o te whakarite AMPH hei aukati intra-NAcc o D1R, engari ehara i te D2R, ka aukati i te CPP-whakaawe AMPH-he kitenga e rite ana ki era atu momo (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). No reira, i roto i nga tane PB, ka heke iho te herenga NAcc D1R i raro iho i te kore o te CPP i whakaawehia e te AMPH i te mea ko te NAcc D1R te ​​whakahohe i te wa o te AMPH ka taea e te AMPH-induced CPP i roto i nga tane PB. Ko enei raraunga e tohu ana ko te heke o te AMPH i roto i te NAcc D1R korero / hononga ka pa ki nga paanga o te wheako hononga takirua mo te utu AMPH.

E rua nga ritenga whakamere i waenga i a maatau kitenga me era atu mai i etahi atu rangahau i whakatewhatewha i te hononga i waenga i nga raau taero o te mahi kino me te whanonga hapori. Tuatahi, ko te hononga takirua me te tukurua i nga whakaaturanga AMPH i ia takitahi ka puta nga huringa rite i roto i te punaha DA mesolimbic o nga puia parairie tane [ara, te whakarei ake i te here D1R (Aragona et al., 2006) me te whakapuaki (Liu et al., 2010) i roto i te NAcc]. Waihoki, ko te wheako moepuku me te rongo tonu ki nga psychostimulants i whakanuia e ia te kiato o nga tira dendritic i runga i nga neuron spiny reo i roto i te anga NAcc i nga kiore (Robinson me Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Waihoki, ko te ngote a nga pipi ki nga tohutao raupatu me te whakahaere kokote i nga waahine wahine i peera ano nga tauira o te whakahoahoa BOLD i te punaha mesocorticolimbic (Ferris et al., 2005). Ko enei raraunga e tautoko ana i te whakaaro ko nga raau taero o te mahi kino ka tango i nga tikanga neural me nga iahiko hei takawaenga i nga whanonga urutau (Panksepp et al., 2002). Tuarua, ko o maatau korero e kii ana ko nga urupare neurobiological rerekee ki te AMPH i roto i nga tane SN me te PB ka taea te whakaheke i nga rereketanga o te roopu i roto i te whanonga AMPH. Waihoki, ko nga kiore lactating i whakaatu i te whakakore i nga mahi i roto i te punaha DA mesocorticolimbic hei whakautu ki te cocaine (he rereke ki te piki haere o nga mahi i tuhia i roto i nga wahine wahine) (Ferris et al., 2005) me te whakaheke i te kokonati-whakahaere whaiaro (Hecht et al., 1999), kia kaha ake te tautoko i te whakapae ko nga huringa ahupūngao e hono atu ana ki te wheako hapori ka whakatinana i nga waahi whakahirahira o te raau taero o te tukino.

Ko te aroaro o nga hononga hapori kaha i te wa e pakeke ana ka whakaiti pea i te whakaraeraetanga ki te tarukino.Kosten et al., 1987). Heoi ano, ko nga tikanga neural kei raro i tenei ahuatanga whanonga kaore i te mohiotia, na te kore o te tauira kararehe e tika ana. I roto i te rangahau o naianei, i whakatauhia e matou te parairie vole hei tauira kararehe ki te tirotiro i nga tikanga neural kei raro i nga paanga whakamarumaru o te hononga hapori pakeke mo te whakaraeraetanga ki te tukino tarukino. Ko o maatau kitenga e whakaatu ana ko te wheako hononga takirua ka whakaheke i nga taonga utu o te AMPH me te punaha DA mesolimbic, ina koa te neurotransmission DA i roto i te NAcc, ka takawaenga i tenei paanga. Ko enei kitenga, me era mai i a maatau rangahau o mua (Liu et al., 2010), whakapumautia he turanga mo te whakawakanga o nga mahi neural kei raro i te hononga whakautu i waenga i te whakamahi i te tarukino / te tukino me te hononga whanaungatanga, ma te mutunga ka whai whakaaro nui ki te aukati me te maimoatanga o te tarukino.