Einleitung

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gilt als die am weitesten verbreitete psychiatrische Störung im Kindesalter und wird zunehmend auch bei Erwachsenen erkannt. Die Störung ist oft chronisch, mit ausgeprägten Symptomen (Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität/Impulsivität und Motivationsdefiziten) und Beeinträchtigungen, die häufig bis ins Erwachsenenalter andauern. Defizite in der Neurotransmission von Dopamin (DA) wurden mit der Störung in Verbindung gebracht [1]. Bei Erwachsenen wie bei Jugendlichen werden seit Jahrzehnten Stimulanzien (Methylphenidat (MPH) oder Amphetamin), die die DA-Signalgebung verstärken, als Behandlungsoption der ersten Wahl eingesetzt [2]. MPH verstärkt die DA-Signalgebung akut, indem es den Dopamintransporter (DAT) blockiert, der der Hauptmechanismus ist, durch den DA-Signale beendet werden [1]. Allerdings wurden die akuten DA-verstärkenden Wirkungen von MPH mit einer Symptomverbesserung bei Kindern in Verbindung gebracht [3] und Erwachsene [4] Bei ADHS wurde nur sehr wenig Arbeit geleistet, um seine chronischen Auswirkungen auf die DA-Signalübertragung im Gehirn zu bewerten. Da sich DAT anscheinend an die synaptischen DA-Spiegel anpasst (Herunterregulierung, wenn DA niedrig ist, und Hochregulierung, wenn DA hoch ist), stellten wir die Hypothese auf, dass eine chronische MPH-Behandlung zu einer Hochregulierung von DAT führen würde.

Um diese Hypothese zu testen, führten wir eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie mit [¹¹C]Kokain bei 18 Stimulanzien-naiven erwachsenen Patienten mit ADHS, die wir vor und nach 1 Jahr klinischer Behandlung mit MPH untersucht haben. Der Retest-PET-Scan wurde 24 Stunden nach der letzten klinischen MPH-Dosis durchgeführt, um sicherzustellen, dass die akute Belegung von DAT verschwunden wäre. Parallel dazu haben wir auch die DAT-Verfügbarkeit bei 11 gesunden Kontrollpersonen zu Studienbeginn und 12 Monate später ohne dazwischenliegende medikamentöse Behandlung gemessen. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine langfristige MPH-Behandlung die DAT-Verfügbarkeit im Gehirn als Reaktion auf Stimulanzien-induzierte Erhöhungen des synaptischen DA hochregulieren würde, während es bei Kontrollen, die in einem 12-Monats-Intervall getestet wurden, keine Änderungen der DAT-Verfügbarkeit geben würde.

Methoden

Die Ergebnisse

Die ADHS-Probanden und Kontrollpersonen sind in Bezug auf Alter und sozioökonomischen Hintergrund ähnlich (Tabelle 1). Vor der MPH-Behandlung war jeder der folgenden CAARS-Subskalenwerte für ADHS-Probanden höher als für Kontrollpersonen: A. Unaufmerksamkeits-/Gedächtnisprobleme; B. Hyperaktivität/Unruhe; C. Impulsivität/emotionale Haftung; D. Probleme mit dem Selbstkonzept; E. DSM-IV Unaufmerksamkeitssymptome; E. DSM-IV hyperaktiv-impulsive Symptome, G. DSM-IV ADHD-Gesamtsymptom; H. ADHS-Index. Die Werte zur Unaufmerksamkeit auf der SWAN-Skala waren bei ADHS-Teilnehmern höher als bei Kontrollpersonen (Tabelle 2). Während der Behandlung wurden alle CAARS-Subskalen und die SWAN-Scores, die während der Medikation innerhalb der Woche vor dem PET-Scan erhalten wurden, bei den ADHS-Probanden signifikant verbessert (Tabelle 1). Abgesehen von Impulsivität (p < 0.02) und Unaufmerksamkeit (p < 0.04) unterschieden sich die meisten Werte der ADHS-Patienten während der Medikation nicht signifikant von denen der Kontrollgruppe.

Tabelle 3 zeigt die Messungen der DAT-Verfügbarkeit, die vor und nach 1 Jahr MPH für die ADHS-Teilnehmer und für die Kontrollen für die Basis- und Nachsorgemaßnahmen erhalten wurden. Die ANOVA mit wiederholten Messungen zeigte, dass sich die DAT-Verfügbarkeit in Caudat und Putamen weder bei den Kontrollen noch bei den ADHS-Teilnehmern zwischen den Scans (Basislinie vs. Follow-up) unterschied. Im Gegensatz dazu unterschieden sich die wiederholten Messungen im ventralen Striatum bei den ADHS-Teilnehmern im Durchschnitt um 24 % höher als bei der Grundlinie (der Standardfehler dieser relativen prozentualen Änderung beträgt 32 %, p<0.01), aber der Unterschied war bei den Kontrollen nicht signifikant (Figure 1).

Der Vergleich der DAT-Verfügbarkeit zwischen den Gruppen (ADHS vs. Kontrollen) für den Baseline-Scan unterschied sich nicht (Tabelle 4). Sie war signifikant höher beim 1-Jahres-Follow-up-Scan im Caudat (p<0.007) und das Putamen (p<0.005) der ADHS-Teilnehmer als bei den Kontrollen. Es gab keine Unterschiede bei der Nachsorge bezüglich der DAT-Verfügbarkeit zwischen den Gruppen im ventralen Striatum.

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass die Langzeitbehandlung mit MPH die DAT-Verfügbarkeit im ventralen Striatum hochreguliert, was den ersten Beweis für DAT-Neuroplastizität nach Langzeitbehandlung mit einer klinisch relevanten Dosis von MPH im menschlichen Gehirn liefert. DAT ist für das Recycling von DA aus dem extrazellulären Raum in das präsynaptische Terminal verantwortlich [14]. Die DAT-Spiegel in der Membran werden durch die Konzentration von extrazellulärem DA reguliert; Die DAT-Spiegel nehmen ab, wenn die extrazelluläre DA niedrig ist, und steigen, wenn die extrazelluläre DA hoch ist [15]. Es wurde gezeigt, dass die wiederholte Verabreichung einer Vielzahl von Stimulanzien (z. B. Kokain, Amphetamin) die DAT-Expression in präklinischen Modellen verändert. Diese Studien zeigen unterschiedliche Ergebnisse für Stimulanzien, die DAT-Blocker sind, wie Kokain, von denen für Stimulanzien, die DA-Freisetzer sind, wie Methamphetamin und Amphetamin. Kokain, das wie MPH DAT blockiert, erhöht vorübergehend die Expression von DAT nach chronischer Verabreichung [16]. Tatsächlich haben Menschen, postmortale und bildgebende Studien eine erhöhte DAT (20–50 %) im Striatum von chronischen Kokainabhängigen im Vergleich zu Kontrollen gezeigt [17], [18]. Diese Anstiege korrelieren positiv mit der Schwere des Kokainkonsums und können sich mit einer Entgiftung erholen. Dies stimmt mit einer Anpassungsreaktion überein, um einen chronischen Anstieg des extrazellulären DA als Folge einer wiederholten Kokainvergiftung zu kompensieren.

In ähnlicher Weise führt eine subchronische MPH-Behandlung zu einer Abschwächung der DA-Freisetzung bei Nagetieren, was entweder einer Hochregulierung von DAT oder einer erhöhten Autorezeptor-Empfindlichkeit zugeschrieben wurde [19]. Bei ADHS-Erwachsenen haben wir kürzlich auch gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit klinischen Dosen von MPH zu einer Abschwächung von MPH-induzierten DA-Anstiegen im Striatum führte [20]. Ähnlich wie bei der Behandlung mit anderen DAT-Blockern könnte die erhöhte Expression von DAT im Striatum nach langfristiger MPH-Behandlung in dieser Studie eine beschleunigte Clearance von synaptischem DA als Reaktion auf eine chronische DA-Verstärkung durch langfristige Exposition gegenüber MPH widerspiegeln [14]. In dieser Studie wurden die klinischen Messwerte bei der Nachsorge erhalten, während die Probanden unter dem Einfluss des Medikaments (MPH) standen, was die signifikante Verbesserung aller klinischen Symptome erklärt. Es wäre jedoch wünschenswert gewesen, sie auch zu testen, wenn sie nicht unter der Wirkung von MPH standen (dh morgens vor der Einnahme von Medikamenten), um zu beurteilen, ob die Hochregulation von DAT nach chronischer MPH mit einer beeinträchtigten Leistungsfähigkeit verbunden war.

Nur wenige Studien haben die Verhaltensfolgen einer Langzeitexposition gegenüber MPH untersucht, und das Ausmaß, in dem eine chronische Exposition zu einer Toleranz führt, ist immer noch umstritten. Tatsächlich haben Studien zu den chronischen Wirkungen von MPH widersprüchliche Ergebnisse gemeldet, wobei einige eine Sensibilisierung für die lokomotorischen Wirkungen von MPH dokumentierten [21], andere Toleranz [22], und andere keine Änderungen [23]. Die Gründe für diese Diskrepanzen spiegeln wahrscheinlich Unterschiede in den Dosen, den Bedingungen der Arzneimittelverabreichung und dem Alter der Tiere wider. Auch die Befunde zu den Wirkungen einer chronischen MPH (in therapeutisch relevanten Dosierungen) zu den Belohnungseffekten von Suchtmitteln sind nicht einheitlich. Während eine Studie berichtete, dass die MPH-Vorbehandlung in der Präadoleszenz oder im Erwachsenenalter die belohnenden Wirkungen von Kokain (wie anhand der konditionierten Platzpräferenz bewertet) im späteren Leben verringerte [24], zwei andere [25], [26] berichteten, dass eine chronische MPH-Behandlung im Jugend- oder Erwachsenenalter die verstärkenden Wirkungen von Kokain verstärkte (wie anhand der Kokain-Selbstverabreichung und der Latenzzeit für den Erwerb der Selbstverabreichung bewertet). Diese Verhaltensänderungen spiegeln wahrscheinlich teilweise Änderungen der DA-Aktivität im Gehirn wider, da DA sowohl an der Bewegungsaktivität als auch an den belohnenden Wirkungen von Kokain beteiligt ist. In dieser Studie waren die SWAN-Scores für die Hyperaktivitäts-/Impulsivitäts-Dimension bei den ADHS-Personen nach der MPH-Langzeitbehandlung signifikant reduziert, obwohl die ADHS-Probanden vor der MPH-Behandlung nicht mehr Hyperaktivität im Vergleich zu den Kontrollen zeigten.

Wir gehen davon aus, dass die erhöhte DAT-Verfügbarkeit eine Kompensation für die pharmakologische Belegung von DAT ist (geschätzt auf mehr als 50 %). [27] und die erhöhten Erhöhungen des synaptischen DA. Die Ergebnisse dieser prospektiven Behandlungsstudie und die Theorie der DAT-Plastizität deuten darauf hin, dass einige der Diskrepanzen in der Literatur bezüglich der DAT-Spiegel bei ADHS Behandlungsgeschichten widerspiegeln könnten. Beachten Sie auch, dass in einigen Fällen die Ergebnisse durch die Messung von DAT verfälscht werden, während die pharmakologischen Wirkungen von MPH noch vorhanden sind [28], was zu niedrigeren Messwerten der DAT-Verfügbarkeit führen würde, die sekundär zur DAT-Belegung durch MPH sind. Daher postulieren wir, dass verringerte synaptische DA-Spiegel die bei ADHS berichteten Änderungen der DAT-Spiegel antreiben könnten (die variieren, um das Gleichgewicht der synaptischen DA-Spiegel im Gehirn aufrechtzuerhalten).

Zusammenfassung

Hier berichten wir über eine Hochregulierung von DAT als Folge einer Langzeitbehandlung mit Stimulanzien, was zu einer weiteren Abnahme der dopaminergen Signalgebung führen könnte, wenn die Person mit ADHS keine Medikamente erhält (dh über Wochenendferien). Insofern ist eine reduzierte DA-Freisetzung bei ADHS mit Unaufmerksamkeit verbunden [29], könnte dies zu schwererer Unaufmerksamkeit und der Notwendigkeit höherer Medikamentendosen führen. Obwohl es nur begrenzte Literatur zum Wirksamkeitsverlust von Stimulanzien bei Langzeitbehandlung gibt, ist dies ein Bereich, der weitere Untersuchungen verdient. Studien sind notwendig, um zu testen, ob DAT nach dem Absetzen von MPH herunterreguliert wird und wie lange es für ihre Erholung nötig ist.

Anerkennungen

Die PET-Studie wurde am Brookhaven National Laboratory durchgeführt. Die Rekrutierung und das psychologische Screening fanden an der University of California – Irvine, der Mount Sinai School of Medicine und der Duke University statt. Wir danken David Schlyer und Michael Schueller für Zyklotronoperationen; Donald Warner, David Alexoff und Paul Vaska für PET-Operationen; Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench und Payton King für die Vorbereitung und Analyse von Radiotracern, Karen Apelskog-Torres für die Vorbereitung des Studienprotokolls und Joseph English, Barbara Hubbard und Pauline Carter für die Patientenversorgung.