The Journal of Penyelidik klinis

Buka Aksés | 10.1172 / JCI89519

2017 Informationmbaran rujukan: J Clin investasi. 2017;127 (2): 709-719. https://doi.org/10.1172/JCI89519.

abstrak

BALANGGO. Jinis, émosi, sareng réproduksi mangrupikeun aspék anu manusa dina dasar manusa dina dasar kabiasaan. Dina hiji tingkat populasi dina manusa, kadua kahayang pikeun stimulasi seksual sareng kersan pikeun ngabeungkeut ku pasangan mangrupikeun prékursor penting pikeun baranahan. Tapi, hubungan antara prosés ieu henteu kahartos. Sistem uteuk limbic ngagaduhan peran konci dina paripolah séksual sareng émosional, sareng mangrupikeun sistem calon calon integrasi tina kabiasaan sareng sumbu réproduktif hormonal. Urang nalungtik efek kisspeptin, hormon réproduksi konci anu nembé dicirikeun, dina kagiatan sareng perilaku limbik.

METODE. Ngagabungkeun gabungan fungsi neuroimaging sareng nganalisa hormonal sareng psikometri, urang ngabandingkeun efek kisspeptin versus kendaraan kendaraan dina 29 pamuda heterosexual séhat.

RESULU. Kami nunjukkeun yén administrasi kisspeptin ditingkatkeun kagiatan uteuk limbis sacara khusus pikeun ngarésponasi stimulasi pasangan sareng pasangan. Salajengna, pamutahiran kisspeptin struktur otak limbic dihubungkeun sareng ukuran psikometri pahala, drive, wanda, sareng panyegahan seksual, nyayogikeun fungsi anu fungsional. Salaku tambahan, administrasi kisspeptin atraksi négatip.

KACINDEKAN. Sacara kolékatip, data kami nyayogikeun bukti peran anu teu dicétak pikeun kisspeptin dina ngahijikeun pamrosesan otak seksual sareng émosi sareng réproduksi di manusa. Hasil ieu ngagaduhan implikasi penting pikeun pamahaman kami ngeunaan biologi réproduktif sareng pohara relevan pikeun pangwangunan farmakologis kisspeptin ayeuna salaku agén terapi anu berpotensi pikeun pasien anu ngagaduhan gangguan umum tina fungsi réproduktif.

DIRING. Institut Nasional pikeun Panaliti Kaséhatan (NIHR), Weléhat Amati (Ref 080268), sareng Déwan Panaliti Médis (MRC).

perkenalan

Ngungkabkeun hubungan intrinsik antara jinisna, émosi, sareng réproduksi gumantung kana éksplorasi faktor panitik. Ngidentipikasi hiji faktor anu ngahijikeun komponén dasar ieu paripolah manusa nepi ka ayeuna tetep teu hese dibédakeun. Hormon réproduktif kisspeptin (disandikeun ku Ucup1) nembe mecenghul salaku aktivator penting sumbu réproduktif anu meta dina hipotalamus pikeun merangsang sékrési hilir hormon réproduktif (1-3). Sanajan kitu, ungkapan tina Ucup1 sareng reséptor kognitifna (disandikeun ku KISS1R) henteu dugi ka hipothalamus. Penting KISS1 / KISS1R babasan parantos dilaporkeun dina struktur otak awak dina rodénsia (4-8) Jeung manusa (9, 10), tapi sakedik dipikanyaho ngeunaan peran kisspeptin di daérah ieu. Sistem limbik parantos ngadegkeun peran dina paripolah émosional sareng réproduktif sahingga tiasa nyayogikeun kerangka fisiologis ngahijikeun hubungan seks, émosi, sareng baranahan dina manusa. Dina ulikan ieu, urang padamelan administrasi kisspeptin ka lalaki séhat pikeun ngajalajah ieu salajengna. Urang hipotesis yén administrasi kisspeptin modulate kagiatan uteuk dina réaksi stimulasi seksual sareng émosional sareng ngahubungkeun tindakan ukuran anu aya.

Pikeun nguji hipotesis kami, urang ngalakukeun kawin silang, dua kali buta, kawin silang 2, pamendaan dikendali dina 29 pamuda heterosexual séhat pikeun ngajelajah épék administrasi kisspeptin dina kagiatan otak limbik dina réspirasi stimulasi seksual sareng émosional ogé. ukuran psikometri tambahan (protokol diringkeskeun dina Gambar 1 sareng ciri tiluan dina Tél Suplemén 1 sareng 2; bahan tambahan tambahan online sareng tulisan ieu; https://doi.org/10.1172/JCI89519DS1). Kami ngokolakeun kisspeptin atanapi kendaraan, ngagunakeun gambar émosional pikeun memicu kagiatan otak limbik, sareng ngarobih modulasi kagiatan kisspeptin ieu kalayan ngagunakeun fungsi MRI (fMRI). Dina mangsa tugas émosional, pamirsa ningali gambar-séksual, pasangan henteu homo-, négatip, sareng nétral. Saatos ieu, gambar pameunteu emosi anu bahagia, sieun, sareng nétral dipasihan para pamilon.

Protokol ékspérimén sareng épéktip administrasi kisspeptin dina hormon lGambar 1Protokol ékspérimén sareng épéktasi administrasi kisspeptin dina kadar hormon. Dua puluh salapan pamuda anu séhat milu dina acara acak, buta-buta, kawin silang 2, panélangan dikawasa anu dikawasa. Aranjeunna milu kana 2 kunjungan pangajaran: hiji pikeun administrasi intravena kisspeptin (1 nmol / kg / h) sareng hiji pikeun administrasi intravena jumlah volume kendaraan anu sami sareng 75 menit. Pamilon parantos nyusun garis dasar sareng angket intrainfusion (Q) sareng nyeken scanner MRI fungsional nalika ngalaksanakeun tugas gambar (tingali Metodeu). (AInfus Kisspeptin nyababkeun ningkat tingkat kisspeptin beredar ngahontal dataran luhur 30 menit saatos inisiasi. Ku alatan éta, aya tingkat kisspeptin stabil anu ngalir dina mangsa fMRI sareng pérangan psikometri intrainfusion (n = 29). (B) Paralel, kisspeptin naék ningkat tingkat LH (n = 29). (C-E) Kisspeptin teu gaduh pangaruh kana sirkulasi téstostéron (n = 29), oksitosin (n = 13), atanapi tingkat kortisol (n = 29). Data ngagambarkeun artina ± SEM. ****P <0.0001, ANOVA 2 arah.

Results

Administrasi Kisspeptin ningkat kisspeptin ngiderkeun, tapi henteu téstostéron, oxytocin, atanapi kortisol.

Baseline kisspeptin, gonadotrophin, sareng tingkat téstostéronna sami sareng kunjungan diajar dina 29 lalaki heteroseksual séhat (Supplemental Table 2). Administrasi Kisspeptin nyababkeun kanaékan pinunjul dina tingkat kisspeptin beredar, ngahontal tingkat kaayaan anu stabil pikeun lilana sesi soal selidik fMRI sareng psikometri, sakumaha anu diharepkeun (Gambar 1A). Anu penting, sesi angket fMRI dilakukeun sateuacan naékna hilir dina téstostéron (Gambar 1C), anu dipikanyaho kajadian saatos 90 menit nyusul paparan kisspeptin di manusa (11, 12). Administrasi Kisspeptin teu ngagaduhan pangaruh kana hormon anu aya hubunganana anu tiasa mangaruhan kagiatan limbik, kalebet oxytocin sareng cortisol (Gambar 1, D sareng E).

Administrasi Kisspeptin ditingkatkeun kagiatan uteuk dina tanggapan pikeun gambar séksual, anu diropéa kalayan ukuran psikometri.

Lalaki ngora Héteroseks anu ningali gambar seksual nunjukkeun kagiatan ditingkatkeun dina struktur limbik sareng paralimbic salami kisspeptin dibandingkeun sareng administrasi kendaraan (Gambar 2A jeung Supplemental Table 3). Kalayan hal ieu, nganalisis wewengkon anu dipikaresep ku priori tur paralimbic anu didefinisikeun anatomis (ROI) (Supplemental Gambar 1) ngungkabkeun yén, minangka tanggepan kana gambar seksual, kisspeptin kagiatan otak ditingkatkeun dina anterior sareng posterior cingulate ogé amygdala kénca (Gambar 2B), daérah anu nyatakeun kisspeptin sareng reséptor kisspeptin (4-10) sareng konsisten sareng parantos diaktipkeun ku rangsangan seksual dina studi fisiologis saméméhna (13-15).

Gambar séksual, pangaruh kisspeptin dina kagiatan otak, sareng korélasi wiGambar 2Gambar séksual, pangaruh kisspeptin dina kagiatan uteuk, sareng korélasi kalayan pahala sareng pencegahan seksual. (A) Analisis otak-utuh ku kagiatan ditingkatkeun ku administrasi kisspeptin dina tanggepan kana gambar seksual. Am, amygdala; GP, globus pallidus; PCC, posterior cingulate cortex; P, putamen; T, thalamus. (B) Persentase tina hartosna sinyal BOLD dina hiji anggota badan anggota badan sareng paralimbic anu didefinisikeun anatomi sacara réspon pikeun gambar seksual. Data ngagambarkeun jero-pamilon anu dipasangkeun data atah, hartosna ± SEM. *P <0.05, dipasangkeun 2 sisi t ujian. Sireum., Anterior, Post., Posterior. (C) Korelasi antara skor pahala dasar (skor ganjaran AS) sareng ningkatkeun kagiatan hippocampal ku kisspeptin dina réspon kana gambar seksual. (D) Korelasi antara parobahan dina serangan seksual (SADI-négatip) sareng pamutuhan putamen ku kisspeptin (KP) dina tanggapan kana gambar seksual. Uji korélasi separa, disaluyukeun kanggo tatanan kunjungan. n = 29.

Salajengna, urang ngahambat kagiatan uteuk dina ROI anatomis (Supplemental Gambar 1) kalayan ukuran psikometri pikeun ngajalajah relevansi fungsional (nalika ngabenerkeun kanggo sababaraha ngabandingkeun; tingali Metode), kusabab sistem limbik parantos netepkeun peran dina pahala sareng drive-oriented paripolah (16). Salaku tanggepan kana gambar seksual, kisspeptin ngaktifkeun struktur limbik konci langkung di pamilon anu gaduh skor dasar-tingkah laku dasar basina (Sistem Aktivitas Paripolah [BAS] pahala vs hippocampus, r = -0.53, P = 0.003 (Gambar 2C); vs leres amygdala, r = -0.49, P = 0.008) sareng skor dasar-paripolah handap (Bas drive vs hippocampus, r = -0.47, P = 0.009; vs posterior cingulate, r = -0.52, P = 0.004).

Salaku tambahan, kagiatan kaseueuran kisspeptin langkung réspon kana gambar séksual (dina sababaraha struktur limbik biasana diaktipkeun ku arousal seksual dina studi sateuacana; refs. 13-15), anu kirang panyebaran ka pamilon séks anu dipidangkeun (Seksual Arousal and Desire Inventory [SADI] négatip vs putamen, r = -0.59, P = 0.001, (Gambar 2D); vs anterior cingulate, r = -0.56, P = 0.008; vs posterior cingulate, r = -0.53, P = 0.003; vs. globus pallidus, r = -0.47, P = 0.01). Kisspeptin teu ngagaduhan pangaruh kana ukuran psikometri sanés gairah seksual, atanapi perhatian sareng kahariwang anu tiasa ngiringan hasil kagiatan otak (Supplemental Gambar 2).

Administrasi Kisspeptin ditingkatkeun kagiatan uteuk dina réspon kana gambar beungkeut pasangan henteu homo, anu dicétélasi kalayan ukuran psikometri.

Dina ningali gambar-gambar anu henteu kacilakaan pasangan anu henteu gayana, administrasi kisspeptin nyababkeun pola aktivasina otak mirip sareng anu dititenan di luhur dina ngaréspon kana gambar seksual, kalebet aktivasina tina cingulate anterior sareng posterior sareng amygdala (Gambar 3, A sareng B). Nanging, kisspeptin ogé kagiatan anu ditingkatkeun dina thalamus sareng globus pallidus: daérah anu kantos nimukeun dina "cinta romantis" (17, 18) sareng nganyatakeun reséptor kisspeptin di manusa (9) (Gambar 3B). Kitu ogé, amygdala tersirat dina beungkeutan (18), sareng urang perhatikeun yén aktivasina ditingkatkeun kisspeptin pikeun amygdala dina tanggapan kana gambar beungkeutan anu aya hubunganana sareng perbaikan dina wanda positip (r = 0.69, P <0.001, Gambar 3C).

Gambar beungkeut pasangan henteu homo, pangaruh kisspeptin dina kagiatan otak, aGambar 3Gambar beungkeut pasangan henteu homo, pangaruh kisspeptin dina kagiatan otak, sareng korélasi sareng wanda. (A) Analisis uteuk otak dina kagiatan ditingkatkeun ku administrasi kisspeptin dina tanggepan pikeun gambar beungkeutan nonsexual. PhG, gyrus parahippocampal. (B) Hartosna persentase perobihan BOLD dina anggota badan anggota badan sareng paralimbic anu ditetepkeun ku jalal paributan salaku respon kana gambar beungkeutan henteu homo. Data ngagambarkeun jero-pamilon anu dipasangkeun data atah, hartosna ± SEM. *P <0.05; **P <0.01, dipasangkeun 2 sisi t ujian. (C) Korelasi antara paningkatan kagiatan amygdala ku kisspeptin pikeun ngaréspon gambar beungkeutan pasangan sareng parobahan dina wanda positip anu dilaksanakeun ku kisspeptin. Uji korélasi separa, disaluyukeun kanggo tatanan kunjungan. n = 29.

Administrasi Kisspeptin henteu ngarobih kagiatan uteuk salaku réspon gambar anu sanés atanapi nalika batré tugas nonlimbic.

Administrasi Kisspeptin henteu ngarobih kagiatan uteuk dina réspon kana négatip-, nétral-, bahagia, atanapi gambar anu ditakutan (Angka Gandéng 3 jeung 4 jeung Supplemental Table 3). Salaku tambahan, kisspeptin teu gaduh pangaruh kana kagiatan otak salami batré tugas nonlimbic (visual, auditory, motor, bahasa, perhitungan; Supplemental Gambar 5).

Administrasi Kisspeptin ningkatkeun kagiatan otak hareup pikeun ngaréspon gambar négatip sareng ngirangan wanda négatip.

Sanaos kisspeptin teu ngagaduhan pangaruh kana struktur limbik nalika ningali gambar négatip dina pangajaran urang, kisspeptin tibatan ditingkatkeun kagiatan di daérah sakitar kutub frontal dileupaskeun ka cyrally paracingulate (Gambar 4A jeung Supplemental Table 3), ngalibetkeun struktur anu penting dina régulasi hipu-négatip (19) sareng nyatakeun reséptor kisspeptin (9). Kalayan hal ieu, urang perhatikeun yén sanaos administrasi kisspeptin henteu mangaruhan raos positif (Gambar 4B), administrasi kisspeptin nampi pangirangan dina wanda négatip (P = 0.031, Gambar 4C).

Gambar négatip, épék kisspeptin dina kagiatan otak, sareng wanda.Gambar 4Gambar négatip, épék kisspeptin dina kagiatan otak, sareng wanda. (A) Analisis otak-utéuk kagiatan ditingkatkeun ku administrasi kisspeptin minangka tanggepan kana gambar négatip. (B) Pangaruh kendaraan sareng kisspeptin dina skor mangaruhan positip, ditaksir nganggo PANAS, dipidangkeun salaku perobih skor tina dasar pikeun tiap pamilon. (C) Pangaruh kendaraan sareng kisspeptin dina mangaruhan pangaruh négatip (PANAS), dipidangkeun salaku perobih skor tina dasar pikeun tiap pamilon. *P <0.05, régrési liniér multi-tingkat, disaluyukeun pikeun urutan kunjungan. n = 29.

diskusi

Dina ulikan ieu, urang nunjukkeun yén kélémeptin hormon réproduktif ningkatkeun kagiatan utami limbis khusus pikeun ngaréspénasi stimulasi seksual sareng beungkeutan sareng résponasi ieu hubungan sareng ukuran psikometric pamrosésan seksual sareng emosional. Réspon séksual sareng emosional mangrupikeun supir dasar parilaku manusa, sareng hubungan sesa jinis, beungkeutan, sareng réproduksi pamustunganana mastikeun kasalametan kalolobaan spésiés mamalia (20). Nanging, jalur-jalur anu kalibet nyaéta sababaraha, rumit, teu pati kahartos, sareng ngalibatkeun hormon réproduktif sareng metabolik, péromones, jaringan neuronal, organ periferal, sareng sagala rupa sinyal indrawi, anu sanésna. Data kami nunjukkeun peran poténsial pikeun kisspeptin salaku neuromodulator penting, ngahubungkeun pamrosesan otak seksual sareng emosional sareng sumbu réproduktif.

Anu dibangkitkeun sacara séksual sacara séksual sacara sering kajadian dina lalaki, sareng kagiatan otak anu aya hubunganana sareng rangsangan seksual visual parantos digali dina sababaraha studi anu saacanna. Panaliti ieu parantos naliti rupa-rupa struktur uteuk pikeun ngaréspon gambar-téma séksual sareng ngungkabkeun jaringan pamrosésan ngalibetkeun struktur kalebet hipotalamus, amygdala, thalamus, cingulate, insula, gyrus primitip, sareng korteks occipital (13-15, 21-28). Salajengna, aktivasina dina struktur kalebet thalamus sareng cingulate korelasi sareng gantung seksual fisiologis (sakumaha anu ditaksir ku tumesis penile) (13). Ku ayana strukturna dina strukturna ieu nunjukkeun kognitif (cingulate, thalamus), emosional (amygdala, insula), motivational (precentral gyrus), sareng fisiologis (thalamus) komponén pikeun galak seksual ti kawijakan stimulasi salaku seksual ngaliwatan aktivasina autonomi dina kesiapan pikeun kabiasaan seksual (13, 27, 28).

Kisspeptin calik di puncak sumbu réproduktif, di luhur hormon gonadal sapertos téstostéron anu dipikanyaho aub dina pamrosesan seksual sareng emosional (29). Sinyal Kisspeptin ogé penting dina "waktos" baranahan, tina ngatur hormon-melepaskeun gonadotropin-ngaleupaskeun hormon (GnRH), siklus oestrous, sareng kamekaran séksual ka sepuh (30). Dina pangajaran urang, kankuppertin ditingkatkeun kagiatan dina struktur limbic utama sareng paralimbic nalika pamuda heteroseksual ningali gambar seksual. Ieu kalebet cincin anterior sareng posterior ogé amygdala kénca, konsisten sareng daérah aktivasina anu dititénan dina kajian di luhur (13-15, 21-28) sareng sareng daérah anu nyatakeun kisspeptin sareng reséptor kisspeptin (4-10). Ku alatan éta, urang nunjukkeun yén administrasi kisspeptin ningkatkeun aktivasina dina daérah ngadeg utama jaringan pangolahan seksual.

Éta pikaresepeun, sanaos kagiatan ditingkatkeun kisspeptin di sisi katuhu sareng kéncaggala, ieu ngan ngahontal arti statistik di kénca. Sanaos amygdala anu pas sering nunjukkeun kamajuan langkung ageung dina stimulasi emosi anu aya hubungan (31, 32), amygdala kénca leuwih sering kalibet dina séksual (14) jeung pamrosésan émosional33), sareng saterusna dina ieu pangajaran, kisspeptin tiasa langkung milih laksanakeun dina amygdala kénca kalayan tetep dina ieu paniliti. Panaliti masa depan tiasa mendakan pikeun nalungtik naha aya kélokalisasi kisspeptin sareng ekspresi reséptor kisspeptin dina amygdala pikeun ngarobih ieu salajengna.

Teras we neruskeun korelasi modulasi dina kagiatan otak nganggo data psikometri kami pikeun nyayogikeun relevansi fungsional. Narikna, pamutahiran kisspeptin tina sababaraha struktur jaringan pamrosesan séksual (kalebet cingulate, putamen, sareng globus pallidus) dilélélasi ku panyingkepan séksual, ngirangan peran pikeun kisspeptin dina disinhibition seksual.

Laluan nyetir sareng pahala mangrupikeun komponén utami tina BAS, anu ngagaduhan fungsi konci pikeun ngahubungkeun individu sareng ganjaran biologis samentawis jinis hubungan seks sareng tuangeun (34, 35). Salajengna, studi sateuacana nunjukkeun yén sipat ieu ngaduga réspon fMRI kanggo tuangeun sadasa (36) sareng gambar seksual (37). Substrat neural BAS ngandung struktur anu kagolong kana ganjaran mesolimbik sareng jaringan fronto-striatal-amygdala-midbrain (36, 37). Kencan pisan, dina kajian urang, kisspeptin ngaktifkeun komponén konci anu aya hubunganana sareng jaringan ieu (kalebet hippocampus, amygdala, sareng cingulate) langkung seueur para pamilon anu gaduh drive garis dasar anu handap sareng sipat ganjaran minangka réspon ningali gambar seksual. Éta pikaresepeun pikeun speculate sakumaha kusabab fungsional pikeun ieu. Kisspeptin tiasa ningkatkeun kagiatan dina komponén ieu tina circuitry pahala deui dina pamilon anu kirang ganjaran responsif. Ieu tiasa janten mékanisme fungsional pikeun ningkatkeun kagiatan sistem reward-time nalika gairah seksual (dina jalma umumna kirang responsif pikeun ganjaran), ku kituna ngajalankeun pendaptaran pikeun jalma-jalma ieu.

Sacara koléktif, data ieu nunjukkeun yén kisspeptin henteu ukur ningkatkeun aktivasina dina struktur-struktur gairah seksual, tapi aktivasina ieu dihukum ku ukuran tingkah laku tina ganjaran, dorongan, sareng panyebaran seksual. Konsisten kalayan pola éksprési kisspeptin sareng reséptor kognitifna di daérah ieu (4-10), kami nyayogikeun bukti pikeun kisspeptin salaku modél neuroendocrine tina jaringan pamrosésan otak manusa.

Salian stimulasi seksual, prékursor penting pikeun réproduksi nyaéta kahayang pikeun ngabeungkeut pasangan. Studi beungkeutan pariksa sababaraha rupa: cinta romantis, cinta ibu, sareng cinta saratna. Studi cinta romantis nunjukkeun aktivasina dina struktur beunghar dopamin-basal sareng basal sapertos putamen, thalamus, sareng globus pallidus (17, 38, 39), anu aya hubunganana sareng pahala (40), beungkeutan pasangan (41), sareng euforia (16). Salaku tambahan, aktivasina biasana ditingali dina daérah anu aya hubunganana sareng asosiasi méntal (sapertos hippocampus sareng thalamus) sareng daérah émosional ogé tersusun dina prosés séksual (sapertos, cingulate sareng amygdala) (17, 38, 39, 42). Aya tumpang tindihna ageung sareng jaringan pamrosésan dina cinta ibu, kalebet cingulate, globus pallidus, amygdala, sareng wilayah otak dopaminergic (43). Aktivitas ogé ditingali dina ganjaran sareng daérah anu dopamin (sapertos, globus pallidus sareng cingulate) dina saratna (44). Dicandak babarengan, panilitian ieu nunjukkeun sistem uteuk dopaminergic subkortical umum ogé ogé pusat kognitif kortis-anu langkung luhur nyetir asih sareng beungkeutan.

Dina studi anu ayeuna, kisspeptin ngarobih réspon pikeun iketan gambar di daérah anu sami sareng anu katingal sareng gambar seksual, kalebet anterior sareng posterior cingulate sareng amygdala, kalayan katambah aktivasina dina thalamus sareng globus pallidus. Aktipkeun ieu ku kisspeptin cocog daérah anu implicated dina cinta romantis, cinta ibu, bahkan cinta saratna dina studi anu disebut ogé ogé situs tina kisspeptin sareng ekspresi reséptor kisspeptin (4-10). Salajengna, urang perhatikeun yén aktivasina ditingkatkeun kisspeptin pikeun amygdala pikeun ngaréspon gambar beungkeutan dirambihkeun sareng kamajuan dina wanda anu positip. Dicandak babarengan, data ieu nunjukkeun yén kagiatan ditingkatkeun kisspeptin dina struktur "romantika sareng beungkeutan" pikeun ngaréspon ningali gambar beungkeutan pasangan sareng ieu hubungan kalayan wanda positip. Ku sabab kitu urang nyayogikeun bukti pikeun manusa tina peran pikeun kisspeptin dina ngolah rangsangan seksual sareng beungkeutan, boh anu penting dina nyetir réproduksi dina tingkat tingkah laku.

Konsisten sareng korélasi antara peningkatan kisspeptin tina kagiatan amygdala sareng perbaikan dina suasana positip di manusa di luhur, data-data rodent anyar ngasongkeun efek sapertos antidepresan pikeun kisspeptin via sistem serotonergic (45). Dina studi urang, kisspeptin ditingkatkeun kagiatan prefrontal pikeun ngaréspon négatip; hiji daérah anu nyatakeun reséptor kisspeptin (9). Ieu konsisten sareng panaliten rangsangan anu dibantah négatip, nunjukkeun aktivasina anu utami di daérah prefrontal anu biasana implikasi dina réspansi sareng kontrol diri. Aktivitas anu langkung ageung di daérah ieu ngabantuan répréséntasi internalisasi pikeun ngaminimalkeun kasieun sareng kahariwang kana rangsangan négatip (19). Kalayan hal ieu, urang perhatikeun yén administrasi kisspeptin nampi pangirangan dina wanda négatip, nyayogikeun bukti manusa sapertos pangaruh antidepresan pikeun kisspeptin, panemuan kalayan implikasi klinis anu jelas.

Hippocampus parantos aub dina ngahasilkeun émosi. Dina studi kami, rangsangan téma seksual- sareng beungkeut nyababkeun ningkat dina kagiatan dina hippocampus (nyaéta, hartosna persentase tingkat-oksigén-tingkat getih-gumantung [BOLD]] saluyu sareng studi saméméhna (25, 46). Dina basa sanés, gambar éta tiasa merangsang kagiatan hippocampal. Tapi, teu aya béda anu bénten dina kagiatan ieu antara kisspeptin sareng administrasi kendaraan. Sacara umum, data ieu nunjukkeun yén kisspeptin tiasa gaduh pangaruh anu langkung ageung kana struktur limbik sanés anu kalebet dina ngolah emosi, sapertos amygdala, cingulate, thalamus, sareng pobidus globus tinimbang hippocampus.

Éta pikasieuneun yén épék tina kisspeptin dina sistem limbic dipasrahkeun ka gambar anu séksual sareng pasangan anu teu ngahasilkeun pangaruh limbik pikeun négatip, nétral-, happy-, atanapi gambar anu matak geu. Salaku tambahan, kisspeptin teu gaduh pangaruh kana kagiatan otak salami batré tugas nonlimbic (visual, auditory, motor, bahasa, perhitungan). Data ieu nyorot yén kisspeptin tindakan sacara khusus pikeun ningkatkeun kagiatan limbik ngan pikeun stimulasi beungkeut seksual sareng pasangan dina pangajaran urang, anu hususna ditangtukeun peranna ditetepkeun salaku hormon réproduktif (1-3). Perhatosna ogé yén administrasi kisspeptin teu aya pangaruh dina pangajaran ayeuna ngeunaan hormon anu aya hubunganana anu tiasa mangaruhan kagiatan limbis, kalebet téstostéron, oxytocin, sareng kortisol ogé perhatian sareng karesep. Salajengna, paniliti saacanna nunjukkeun yén administrasi kisspeptin teu ngagaduhan pangaruh kana hormon endokrin sanés, kalebet hormon pertumbuhan, prolactin, sareng hormon stimulan tiroid (manusa)47).

Penting pikeun mertimbangkeun implikasi fisiologis penemuan urang ngagunakeun paradigma ékspérimén padamelan dina ieu pangajaran. Sacara fisiologis, kisspeptin sacara utami disintésis sareng dirembes tina kisspeptin neurones dina inti infundibular hipothalamus di manusa (48) sareng inti arcuate (ARC) sareng inti periventricular anteroventral (AVPV) dina rodénsia (49). Kisspeptin ieu teras ngaktifkeun reséptor kisspeptin dina neuron GnRH, merangsang pelepasan pulsatile GnRH kana sirkulasi hypophyseal-portal sareng hormon réproduksi hilir. Rékrési ieu némbongan jadi pulsatile dina rodénsia (49), sareng padamelan dina monyét nunjukkeun sékrési pulsatile kisspeptin (unggal 30 dugi 90 menit) kana sirkulasi hipofisis (hipofisis)50). Dina ulikan ieu, kisspeptin dikaluarkeun sacara périferal, sabab écés moal mungkin pikeun ngokolakeun éta hypothalamus di manusa, sareng urang ngaku yén ieu bénten ti pelepasan kisspeptin fisiologis. Nanging, tingkat kisspeptin anu dihontal dina pangajaran ieu sami sareng anu ditingali sacara fisiologis dina kakandungan normal (51, 52). Salaku tambahan, tingkat kisspeptin anu ditaliti dina ieu pangajaran éta sami sareng tingkat kisspeptin anu dicapai dina paniliti saméméhna dina mana pérak kisspeptin periferal ngarangsang kematangan oocyte dina protokol fértilisasi vitro (53) jeung hormon luteinizing pulih (LH) pulsatility dina awéwé kalayan amenorrhoea hypothalamic (54). Salajengna, pangajaran sareng anu sanés kami nunjukkeun yén administrasi kiséptip periferal henteu nyababkeun downregulasi sumbu réproduktif dina jangka waktu anu dianggo dina ieu pangajaran di lalaki séhat (54-57). Sapertos kitu, sanaos protokol urang henteu langsung meniru fisiologi normal, dina pangajaran anu ayeuna, kami ngokolakeun dosis kisspeptin anu sateuacanna ditingalikeun gaduh épék réproduktif fisiologis sareng dipikagaduh.

Titik penting sanés pikeun ditimbangkeun nyaéta naha kéngingkeun kisspeptin peripherally tiasa lebet kana uteuk. Kisspeptin periferal tiasa ngaksés saraf GnRH via terminal dendritikna dina vasculosum organum tina lamina terminalis (OVLT) di luar panghalang getih-otak (58, 59). Pikeun nguji wilayah uteuk anu sanés, urang ngokolakeun kisspeptin radiolabel peripherally kanggo beurit jalu sareng nunjukkeun yén éta tiasa ngaksés uteuk, kalebet struktur limbik (Supplemental Gambar 6). Sanaos studi ieu dilakukeun dina beurit, nunjukkeun yén kisspeptin périferal tiasa nyebrang halangan getih-otak sareng langsung ngakses daérah otak nyatakeun kisspeptin sareng reséptor kisspeptin (4-10). Karya hareupna moal ragu nguji jalur neuronal anu dicirikeun, ngembangkeun interaksi dina jangka antawis kisspeptin (6), GABA (60), sareng nitrat oksida (61) jalur.

Dina kacindekan, urang implicate kisspeptin salaku modulator hormon réproduktif, kagiatan otak limbic, sareng tingkah laku. Ieu dirojong ku papanggihan kisspeptin sareng ekspresi reséptor kisspeptin dina struktur limbic sareng paralimbic (4-10). Kami nunjukkeun yén administrasi kisspeptin ningkatkeun réspon limbik pikeun rangsangan séksual sareng beungkeutan sareng yén kagiatan ieu dihubungkeun sareng léngkah-léngkah ganjaran, ningkat wanda positif, sareng nyuda pelencongan seksual. Salaku tambahan, kisspeptin nempelkeun wanda négatip. Ieu nunjukkeun yén kisspeptin, salian ti peran anu didirikeun dina kaskir hormonal réproduktif, tiasa ogé mangaruhan hubungan pamrosesan otak seksual sareng emosional, sahingga masihan integrasi di antara baranahan, réspon seksual, sareng beungkeutan. Pamanggihan ieu ngagaduhan kamampuan penting pikeun pamahaman kami ngeunaan biologi réproduktif. Delineasi jaringan neuronal tepat anu kisspeptin ngetréskeun épék ieu bakal janten lapangan anu ngajantenkeun diajar, sareng kamajuan panganyarna dina pamakean optogenétics pikeun merangsang saraf-ipon kisspeptin endogen tiasa janten alat anu gunana (49). Salajengna, dina rodénsia, reséptor kisspeptin dipikabutuh pikeun leuwih resep pasangan pasangan olfactory (62), kalayan limbon kisspeptin saraf ngahijikeun kana oléfét sareng sirkuit réproduktif (6). Ieu nunjukkeun yén pikeun manusa, pamrosesan kisspeptin-olfactory tiasa nyayogikeun bidang panilikan masa depan.

Urang perhatikeun yén pamutahiran kisspeptin kagiatan otak dihubungkeun sareng kamajuan dina wanda positif sareng nyuda pelanggaran seksual bari kisspeptin ogé ngirangan wanda négatip. Ku alatan éta, hal ieu ngahasilkeun arah anu pikaresepeun pikeun panggunaan farmakologis tina kisspeptin dina gangguan pangolahan seksual sareng emosional. Salaku conto, paniliti administrasi kisspeptin di penderita gangguan depresi sareng psikoseksual tiasa ngabuktikeun mangpaat ogé nginpokeun pagawéan ayeuna pikeun ngembangkeun kisspeptin salaku terapi poténsial pikeun gangguan réproduksi umum, kalebet hipogonadisme jalu (56), aminorrhoea hypothalamic (54), sareng hyperprolactinaemia (63), sareng salaku pemicu pikeun ovulasi dina dibuahan vitro (53). Ku alatan éta, data kami ogé ngagaduhan kaitan-hal klinis pentingna dirumuskeun pamekaran kisspeptin salaku poténsi terapeutik.

métode

peserta

Tilu puluh hiji lalaki ngora anu séhat direkrut tina iklan di pers lokal saatos pasini nyaring médis. Dua pamilon dikaluarkeun kusabab gerak sirah anu kaleuleuwih nalika scanner fMRI (a priori,> 2 mm), nyésakeun kelompok studi akhir tina 29 pamuda anu séhat (yuswa 25.0 ± 0.9 taun). Ukuran sampel ieu dipilih pikeun masihan kakuatan anu cekap pikeun ngadeteksi bédana dina kagiatan fMRI saatos diinvénsi hormonal dibandingkeun sareng kendaraan. Jumlah ieu ngabandingkeun pikaresepeun sareng studi fMRI sateuacanna (64) sareng ogé saluyu sareng perkiraan éra empiris pikeun ukuran sampel optimal dina studi fMRI, anu nunjukkeun yén n tina 20 ka 24 mangrupikeun nomer minimal anu kedah masihan kakuatan anu cekap pikeun mendakan épék ukuran sedeng (65), sareng padamelan urang saméméhna (66). Ku cara kieu, urang mastikeun kakuatan anu nyukupan pikeun ngadeteksi bédana anu signifikan nalika ogé ngajantenkeun variasi alami kana réspon.

Dua puluh lima pamilon leres-leres sareng 4 pamilon ditinggalkeun kenca, perkiraan kana Prévalénsi kénca-kénca di masarakat umum (67). Nalika panyerahan tiasa gaduh pangaruh kuat dina uteukalisasi uteuk pikeun sababaraha fungsi kognitif (sapertos basa, perhatian spatial), henteu aya bukti yén éta ngabalikeun deui lateralization pamrosesan seksual sareng emosional (68). Citakan tina dua pamilon kenca sareng kenca saluyu sareng rekomendasi panganyarna pikeun ngalipetkeun duanana dina panilitian neurosains supados langkung saé ngagambarkeun umum (67).

Sadaya pamilon héteroseksual sareng tingkat hormon réproduksi basal normal (pikeun ciri pamilon, tingali Supplemental Table 1). Peserta bébas tina panyakit fisik atanapi jiwa anu ayeuna sareng baheula sareng naif kana zat psikoaktif, resep atanapi teu sah, sahenteuna 6 bulan sateuacan janji saringan. Salaku tambahan, pamilon dikaluarkeun upami aya riwayat panyerang seksual / nyiksa / phobia atanapi psikoterapi / sangakan. Sadaya pamilon ngagaduhan visi anu normal atanapi dilereskeun-ka-normal.

desain ulikan

29 pamilon miluan 2 kunjungan ulikan masing-masing, salaku bagian tina acak, buta ganda, kawin silang 2 arah, protokol dikawasa parah (diringkeskeun dina Gambar 1A). Ieu ngamungkinkeun pamilon bertindak janten kendali sorangan pikeun ngaminimalkeun variasi antarartip dina fisiologi séhat. Sadaya paneriti dimulai énjing-énjing pikeun mastikeun tingkat hormon réproduksi basal puncak. Peserta dikonsumsi sasarap normal dina dinten pangajaran na. Pamilon diwajibkeun nyegah alkohol, kafein, sareng bako ti tengah wengi sateuacan diajarkeunana. Salaku tambahan, pamilon dipenta pikeun milari kagiatan seksual ti tengah wengi sateuacan kunjungan diajarna, salaku kagiatan seksual sateuacan diajar tiasa nyababkeun parobihan dina tingkat téstostéron (69, 70) sareng kagiatan uteuk limbic (21) ogé ogé periode réproduksional postejaculatory ((71) sareng kacapean seksual (72).

Nalika kadatangan, pamilon dipenta janten gentos di scrub rumah sakit leupas sareng tempatna langkung saé pikeun 30 menit kanggo bersantai. Kannula intravena teras dilebetkeun kana unggal fossa antecubital pikeun ngamungkinkeun pangumpulan getih (dina waktos-titik -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, sareng 75 menit) sareng infus kisspeptin atanapi kendaraan. Pamilon ngalengkepan angket psikometri sakumaha rinci di handap. Dina waktosna-0 menit, infusion 75-menit boh kisspeptin atanapi kendaraan dimulai. Pamilon sareng analis data fMRI (L. Demetriou sareng Tembok MB) dilolongan pikeun idéntitas masing-masing infus, sareng tatanan infusions ieu diusahakeun ku hiji penyidik ​​anu mandiri (ngagunakeun Research Randomizer. www.randomizer.org). Dumasar kana pangalaman inféksi kisspeptin kami anu sateuacanna, dosis 1 nmol / kg / h kisspeptin-54 kapilih janten nyayogikeun tingkat-tingkat sirkulasi tina kisspeptin tina 30 dugi ka 75 menit (salami scanner sareng fina tanya), tapi nyingkahan sagala kanaékan téstostéron dina pigura waktos awal ieu salaku nunjukkeun (11, 12). Kisspeptin-54 (Bachem) diwangun dina gelofusine (B. Braun) sareng infused sakumaha anu dijelaskeun saméméhna (12). Kandaraan (gelofusine) dikaluarkeun dina laju anu sami sareng infus kisspeptin.

Assays

Getih dikumpulkeun pikeun ngukur sirkulasi kisspeptin, LH, sareng tingkat téstostéron, sapertos anu dijelaskeun saméméhna (12), sareng pikeun mastikeun tingkat hormon réproduksi dasarna sami sareng kunjungan diajar (Supplemental Table 2). Cortisol diukur dina sampel sérum nganggo immunoassay 1-hambalan anu ditunda (Abbott Diagnostics) anu nganggo téknologi immunoassay mikroponetikcent. Ketepatan dina bela aya 10% atanapi kirang koéfisién variasi (CV) pikeun conto serum, kalayan nilai antara 83 nmol / l sareng 966 nmol / l. Sensitipitas fungsional ti gempa kasebut nyaéta 28 nmol / l atanapi kurang, sareng watesan pangesan aya 22 nmol / l atanapi kirang. Oxytocin diukur nganggo spektrététografi nano-cair-spéktroskét n Massa (nLC-MS). Metoda dumasar kana anu dijelaskeun dina Brandtzaeg et al. (73). Ieu nunjukkeun léngkah pangurangan / alkilasi pikeun ngabebaskeun oxytocin-anu kuat protéin, milih réaksi pemantauan, sareng standar internal anu dilabélan, tapi ku sababaraha modifikasi; pikeun analisa laju-laju (waktos ingetan oksitosin, 1.6 menit), kolom 5 mm mm pondok (200 μm ID, PepSwift, P / N 164558, Thermo Scientific) dianggo pikeun ngarobih sareng pemisahan kromatografi. Léngkahna dilakukeun pikeun mastikeun analisis laju anu gancang. Bahan polistirén monolitik / divinylbenzene diidinan pikeun élam élemén anu leres-leres dikaluarkeun saatos persiapan sampel. Léngkah ékstraksi fase solid-phase off (ngagunakeun Millipore C18 ZipTips; loba: R3PA16379, sareng édékulasi sareng 30/70 ACN / 0.1% asam formasi [cai], v / v) ngaleungitkeun lipid sateuacan suntik, anu henteu mungkin dipikagaduh ku fase pegawean LC. Kapilér silika dicétasi pikeun nyegah interaksi sekundér sareng biosampel.

Angket psikometrik

Peserta dipenta pikeun ngarengsekeun sajumlah angket psikometri. Sateuacan ngawitan diajar kahijina, pamilon réngsé Kasusatan Kaséhatan Pasién-9 pikeun layar pikeun depresi (PHQ-9, anu ngaluarkeun panyakit depresi dina kumpul urang salaku skor pamilon di handap ambang kusabab gangguan depresi)74). Inventori Kahariwang kaayaan-Trait (STAI Y2-Trait; ref. 75) teu ngaleungitkeun sipat kahariwang dina kumpul urang salaku jarak normal (76). Skala Sistem Inilitas Prilaku (BIS) ditaksir sensitipitas pikeun nungtungan hukuman, sareng BAS dinilai sénsitip pikeun pahala, tujuan anu dipikahoyong, sareng senang (34). Skor Greater BIS ngagambarkeun predisposisi anu langkung ageung kana kahariwang, sedengkeun skor BAS anu langkung ageung nunjukkeun predisposisi anu langkung ageung pikeun ngiringan usaha anu diarahkeun sareng perasaan positif. Skala BAS dibagi kana 3 komponén patali nyaéta: nyetir, ngudag tujuan anu dipikahoyong; maluruh-pikaresepeun, mikahoyong ganjaran anyar; pahala, réspon positif pikeun kajadian atanapi antisipasi pahala (34). Urang ngagunakeun angket di handap ieu: Kahayang Sanggup Ciptana-2 (SDI-2) pikeun sacara resmi ngevaluasi dyadic (nyaéta, pasangan) sareng kahayang séwang-séwang, anu mastikeun yén sadaya pamilon ngagaduhan kahayang seksual anu leres77); Scale Love Passionate (PLS) pikeun ngitung frékuénsi sareng kegigihan perasaan gairah, sareng sadaya pamilon dina kategori rata-rata gairah (78); sareng Skala Kasusahan Asih pikeun ngitung gaya cinta individu (tingali Supplemental Table 1 pikeun gaya) ((79). Pamilon parantos nyétélasi set kadua angket sateuacan (pikeun mastikeun henteu aya béda dasarna antara kunjungan, Supplemental Table 2) sareng nalika infusions (kisspeptin atanapi kendaraan) anu kalebet kieu: Jadwal Pangaruh Positip sareng Negatif (PANAS) ngalangkungan pamilon nyetak 20 émosi sareng perasaan anu béda. Skor anu pangaruh positip langkung luhur ngagambarkeun antusias, waspada, énergi, sareng keterlibatan anu pikaresepeun, sareng skor anu mangaruhan négatip langkung luhur nunjukkeun parasaan anu langkung ageung sareng parasaan anu pikaresepeun (Gambar 4, B sareng C) (80). Urang ogé nganggo Inventori Kahariwang Kahirupan State-Trait (STAI Y1-State) (75), dirancang pikeun meunteun épék infus dina kahariwang dina waktos éta (tinimbang sacara umum sapertos dina STAI Y2-Trait, sapertos di luhur) ()Suplemén Gambar 2F) (22, 75). Gagasan séksual sareng kahayang ditaksir nalika kisspeptin sareng infus kendaraan nganggo multidimensional SADI, kalayan henteu aya bedana dititénan (Suplemén Gambar 2, A – D) (22, 81). Angket SADI ngandung skala déskriptif ukur 55-déskriptif péngkolan (contona, napsu, seksi), négatip (misalnya kaku, sénsitip), fisiologis (sapertos tingly, throbs di daerah kelamin), sareng motivasi (sapertos panginten, napsu, nyugemakeun) komponén (81). Angket ieu mangrupikeun dipilih kusabab éta ogé pernah dianggo pikeun nguji rupa-rupa parameter psikometri anu aya hubunganana sareng réproduksi anu tiasa correlate sareng kagiatan uteuk (Supplemental Table 1) (22, 75). Tungtungna, paméran réngsé Uji Dénasi D2 salami infusions maranéhna pikeun mastikeun henteu aya bédana konsentrasi pamilon sareng perhatosan antara infusions anu tiasa disumputkeun aktivasina (Suplemén Gambar 2E) (75).

Prosedur MRI

Sidang MRI diwangun ku scan berikut: localizer, gambar anatomi beurat T1-résolusi luhur, gambar peta peta B0, tugas gambar emosional, sésana fMRI sésana, tugas emosi anu teras-terasan, sareng tungtungna, fMRI tugas batré. Sakabéh sési lumangsung sakitar 45 menit. Pamilon migunakeun eunteung anu dipasang dina coil sirah pikeun ningali layar anu dipasang di tukangeun sisir scanner, dimana rangsangan visual ditingali liwat pituduh gelombang dina témbok pungkur ti kamar scanner. Pamilon ogé ngagem headphone supados nampi rangsangan auditory sareng petunjuk ti panaliti, upami diperyogikeun. Alat pemantauan fisiologis (pulsa-oximeter sareng sabuk pernafasan) dipasang ka pamilon, sareng data ieu dirékam nganggo sistem rekaman data standar (AD Instruments PowerLab) dina ruangan kontrol. Infusions dilakukeun nganggo sistem suntikan kompatibel Medrad Spectris Solaris MRI, anu ogé dikendali nganggo panel jauh di kamar kontrol.

Tugas gambar émosional. Tugas ieu nganggo desain anu berhubungan sareng kagiatan salami 16 menit. Béda pikeun gambar anu aya di handap ieu dibere: séksual, beungkeutan pasangan henteu homo, négatip, sareng nétral. Gambar nétral sareng négatip dicandak tina set Sistem Gambar Afektif Internasional (IAPS) (82). Gambar seksual dicandak tina susunan standar stimulasi erotis, sakumaha anu dipaké sateuacana (22). Gambar anu kabeungkeut ku pasangan hététerosip anu bagja sareng didaptarkeun tina perpustakaan gambar gratis anu bebas sareng hak cipta dina internét. Unggal gambar dipidangkeun dina layar salami 3 detik dina ngajalankeun 100 uji coba (25 percobaan unggal jinis gambar) kalayan interval antar-sidang (ITI) tina 2 dugi ka 10 detik (dumasar kana distribusi Poisson). Pamilon anu ditunjukkeun pikeun meunteun kaéndahan unggal gambar dina skala 5-titik mimitian ti "henteu pisan" kanggo "saé pisan" nganggo kotak réspon 5-konci.

Tugas gambar emosi. Ieu mangrupikeun tugas blok-blok salamina 12 menit. Pamilon anu ditingalikeun pameunteu nganggo ungkapan girang, kasieun, atanapi nétral, dipilih ti set Pasamoan Emosiasi Dirumuskeun Karolinska (83). Sarua jumlah lalaki sareng awéwé dipilih kanggo tugas. Masing-masing ramo disajikeun dina layar salami 3 detik, sareng 10 rupa ekspresi anu sami disajikan dina unggal blok 30 detik. Blok sesa (ogé 30 detik) ogé kalebet, sareng aya 6 pangulangan unggal jinis blok, anu dipidangkeun dina seku pseudo-acak (24 blok total). Pikeun mastikeun alertness pamilon sapanjang tugas, aranjeunna dipenta pikeun ngaréspon unggal pameunteu ku mencét salah sahiji 2 tombol (indéks sareng jari tengah) dina kotak réspon pikeun nunjukkeun naha éta lalaki atanapi awéwé.

Tugas batré. Ieu mangrupikeun tugas anu berhubungan sareng acara gancang 5 menit. Ékspérimén ieu diadaptasi tina desain aslina Pinel et al.84) sareng ngandung macem-macem rangsangan pikeun meunteun fungsi-fungsi indrawi sareng kognitif: visual, auditory, motor, basa, sareng itungan. Parentah / rangsangan dituduhkeun dina layar (visual) atanapi liwat headphone (auditory). 4 jinis uji coba saperti kieu: (a) kotak pilihan kedip-kedip (orientasi horisontal atanapi nangtung, 20 percobaan); (b) itungan méntal anu saé (paréntah audio atanapi visual, 20 percobaan); (c) pencét konci kénca atanapi katuhu 3 kali (paréntah visual atanapi audio, 20 percobaan); jeung (d) ngaregepkeun atanapi maca kalimat pondok (20 percobaan). Kombinasi tina 4 tugas ieu sareng variasi paréntah auditory atanapi visual ngamungkinkeun pemetaan 5 jaringan otak fungsional dasar: visual, auditory, perhitungan, motor, sareng basa (Supplemental Gambar 5). Uji coba anu dipasihan dina urutan pseudo-randomized dina sapisan sakali 100 uji 3 detik unggal. Rangkungan sacara acak dina urutan stimulus nyaéta uji coba 20 null (layar kosong) (ogé 3 detik) kanggo nyayogikeun kaayaan dasar.

Akuisisi MRI. Sadaya scanning parantos dilakukeun dina alat panyeken 3T Siemens Trio kalayan coil sirah anu dipasangkeun 32-saluran. Gambar anatomi dipikolehi di awal unggal scan nganggo urutan pulsa MPRAGE beurat T1 (1 mm voosels, TR = 2300 ms, TE = 2.98 ms, sudut flip = 9 °). Gambar fungsional anu dipikolehi ku ngagunakeun Urutan 3D Echo Planar Imaging (EPI) ku Parameter di handap ieu: TR = 2000 ms, TE1 = 13 ms, TE2 = 31 ms, sudut flip = 80 °, 36 irisan sumbu, ukuran pix = 3 mm isotropic . Jumlah volume anu dipikolehi pikeun tiap tugas béda-béda gumantung kana tugas panjang: 485 pikeun tugas gambar emosi, 365 pikeun tugas nyanghareupan, sareng 155 kanggo tugas batré fMRI (unggal tugas kalebet tambahan 5 jilid saluareun tungtung urutan stimulus salaku pasea-tungtung panungtungan).

nganalisa data fMRI. Pamrosesan gambar dilakukeun nganggo FSL (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) vérsi 5.0.4 (Perangkat Lunak Perangkat Lunak FMRIB; Oxford Center for Functional Resonance Imaging of the Brain [FMRIB]). Gambar anatomis dicangkung ku tengkorak nganggo alat ékstraksi BET di FSL. Ngan ukur gambar TE = 31 tina urutan dobel dua kali anu dianalisis, sabab ieu nunjukkeun BOLD anu pangsaéna dina mayoritas otak. Séri gambar fungsionalna diprovésikeun nganggo parameter di handap ieu: saringan tinggi-pass, 100 s, koréksi gerak sirah, 6 mm (lebar pinuh satengah maksimal [FWHM], Gaussian) pelarian spatial. Tungtungna, hasil analisa didaptarkeun ka gambar struktural T1 tina individu sareng citakan anatomis standar dina rohangan MNI152. Pikeun nganalisis sadaya pancén, modél linear umum standar (GLM) dianggo, sakumaha anu dilaksanakeun dina modul FEAT di FSL. Anu dikaluarkeun asalna tina waktos unggal stimulus kaayaan dihubungkeun sareng fungsina gamma supados nyéta simulasi fungsi résposit hemodinamik (HRF). Pemajak anu diturunkeun tina parameter sirah-gerakan ogé dilebetkeun dina modél mimitina salaku régresor anu henteu dipikaresep. Pikeun tugas anu aya hubunganana (gambar émosional sareng tugas batré fMRI), turunan temporal munggaran unggal séri rangsangan waktos ogé kalebet. Kontras ditetepkeun yén kagiatan terasing pakait sareng unggal kaayaan stimulus anu aya hubunganna sareng garis dasar na ogé dibandingkeun antara 2 kaayaan stimulus, pas. Dua kumpulan modél kelompok anu ngitung hartos tugas / stimulasi anu aya hubunganana sareng sadaya pamilon sareng nyeken sareng ngabandingkeun dina kaayaan perawatan 2. Régtoror anu henteu dipikaresep dilebetkeun dina hasil dimungkinkeun nganalisa pikeun modél perlakuan / sési sési supados tiasa ngontrol pikeun épék raraga poténsial. Model campuran-efek (FLAME-1) digunakeun pikeun ngaktifkeun régalisasi tina hasil. Bangbarung statistik tina Z = 2.3 (P <0.05 klaster-dilereskeun pikeun sababaraha babandinganana) digunakeun pikeun sadaya analisis kelompok.

Séri limbik anatomisik sareng paralimbic ROI dipilih pikeun analisa salajengna. Ieu kalebet amygdala, hippocampus, cingulate anterior sareng posterior, thalamus, globus pallidus, sareng putamen dumasar pola pola ekspresi KISS1 / KISS1R dina sistem limbic sareng paralimbic manusa (9, 10) sareng ngadamel struktur anu kalebet dina pamrosesan seksual sareng emosional (15, 17-19, 21-28, 38, 39, 43, 46, 85-87) (Supplemental Gambar 1). ROI ditetepkeun dina rohangan stereotactic standar ngagunakeun atlases cortical Harort-Oxford sareng subortik (disebarkeun ku https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/). Maksud sagala nilai voxel dina unggal ROI dikaluarkeun tina gambar otak pikeun masing-masing pamilon per sesi, sareng analisis statistik dilakukeun sapertos ieu di handap.

statistik

Statistik analisa dilakukeun ku saurang statistikawan (P. Bassett). Data biasana disebarkeun ku uji Kolmogorov. Analisis data tingkat hormon dilakukeun nganggo ANOVA 2-arah. Dasar sareng pangaruh pangaruh data psikometri dianalisis nganggo régrési liniér multilevel. Model dua tingkat dianggo, kalayan pangukuran individu anu aya dina pamilon. Sarat dina modél ieu kalebet pengobatan (kisspeptin atanapi kendaraan) sareng kunjungan. Analisis data fMRI parantos dilakukeun ku cara maké GLM sareng régresor (tingali detail dina Métode Supplemental). Bangbarung statistik tina Z = 2.3 (klaster dilereskeun pikeun sababaraha perbandingan) digunakeun pikeun sakumna kelompok fMRI nganalisa. Pikeun analisa fMRI ROI, a 2 (stimulus, beungkeutan vs seksual) ku 2 (treatment, kisspeptin vs. kendaraan) ku 8 (ROI) ngulang-ngukur ANOVA ngungkabkeun béda anu signifikan pikeun sadaya pangaruh utama sareng interaksi 2 arah (P <0.01) kacuali stimulan ku interaksi perlakuan. Interaksi 3 arah ogé signifikan (F = 2.51, P <0.05). Pasang-hoc dipasangkeun 2 sisi t ujian dilakukeun pikeun nembongkeun detil interaksi ieu. Korélasi ditaksir nganggo korélasi parsial sareng asosiasi disaluyukeun pikeun mesen kunjungan. Bangbarung α tina P <0.05 dicirikeun pentingna statistik kecuali nganalisis korélasi, dimana ambang diréduksi janten P <0.01 (pikeun ngaluyukeun jumlah analisa anu dilakukeun).

Ulikan persetujuan

Studi manusa dilaksanakeun luyu sareng Déklarasi Helsinki. Sadaya pamilon masihan idin tinulis anu ditulis sateuacan dilebetkeun kana pangajaran. Panaliti ieu disatujuan ku panitia étika régional (National Research Ethics Service London, Inggris, REC ref: 04 / Q0406 / 151). Studi sato disatujuan ku Badan Kesejahteraan Sato sareng London Éléktronik King's College London, sareng ékspérimén anu dilaksanakeun luyu sareng Uji Tatacara Ilmiah Sato (1986) sareng Peraturan Amandemen 2012.

Kontribusi panulis

ANC, MBW, CNJ, EAR, SRB, sareng WSD ngulikkeun pangajaran na. ANC, MBW, LD, AJS, SAC, SN, AN, CIE, JKP, AA, RR, VS, GMN, MT, RCB, sareng SAT ngumpulkeun data. ANC, MBW, LD, AJS, PB, AM, OKB, EL, SRW, MRS, CH, RCB, sareng SAT nganalisa data na. ANC, MBW, LD, sareng WSD nyerat naskah éta.

Matérial

Tingali data Suplemén

Tingali bentuk panyingkepan ICMJE

Acknowledgments

Bagéan di Kedokteran Investasi dibiayaan ku hibah ti MRC, Biotéhnologi sareng Déwan Panaliti Élmu Biologi, sareng dirojong ku National Institute for Health Research (NIHR) Skéma Pembiayaan Pusat Penelitian Biomedis Imperial. Panaliti ieu dirojong ku Fasilitas Panaliti klinis NIHR / Wellcome Trust di Pergaulan Nasional Kaséhatan Layanan Nasional Kaséhatan. Kauntungan scintillation cair anu dipaké pikeun diajar sasatoan dibiayaan ku Wellcome Trust (ref. Nomer 080268). ANC, AA, VS, sareng GMN dirojong ku kuliah Klinik NIHR. CIE sareng RR dibiayaan ku persatuan latihan klinis MRC. Pagawean ku SRW sareng EL dilakukeun dina lingkungan strategis DIATECH @ UiO (University of Oslo). SRB ieu dirojong ku Penghargaan Senior NIHR sareng MRC. WSD dibiayaan ku Profesor NIHR. Kami ogé hatur nuhun ka Bryn Owen pikeun naséhat naskah na. Pamadegan anu dikedalkeun nyaéta panulis sareng sanés mupangsa tina dana dana di luhur, NHS, NIHR, atanapi Dinas Kaséhatan.

Footnotes

Konflik dipikaresep: Nu nulis parantos nyatakeun yén henteu aya konflik dipikaresep.

lisénsi: Karya ieu dilisensikeun dina lisénsi Creative Commons Attribution 4.0 International Lisensi. Pikeun ningali salinan lisénsi ieu, kunjungan http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Inpormasi rujukan: J Clin investasi. 2017;127(2):709–719.https://doi.org/10.1172/JCI89519.