YHTEENVETO

TULOKSET

Muita mieltymyksiä, kuten vastenmielisyyttä epätasa-arvoa kohtaan ja siihen liittyviä prososiaalisia huolenaiheita, pidetään laajalti tärkeänä ihmislajin laajamittaisen yhteistyön kehittämisessä [8, 9]. Hermoston tasolla on nyt olemassa merkittäviä laskennallisia ja neurokuvantamistietoja, jotka yhdistävät tällaiset mieltymykset aktiivisuuteen aivoalueilla, joiden tiedetään vastaanottavan runsaasti dopaminergisiä projisointeja, erityisesti frontostriataalisissa piireissä [10, 11], tavalla, joka on yhdenmukainen palkkioita koodaavien ja vahvistavien ominaisuuksien kanssa. dopaminergiset neuronit [12, 13]. Huolimatta näistä ehdotuksista sekä lukuisista todisteista, jotka osoittavat dopamiinin mekaanisen osallistumisen malliorganismien sosiaalisen käyttäytymisen säätelyyn, tiedämme kuitenkin vain vähän dopamiinin osallistumisen erityisluonteesta ihmisen prososiaaliseen käyttäytymiseen [14, 15].

Tässä käsittelimme näitä kysymyksiä käyttämällä farmakologisia ja laskennallisia työkaluja luonnehtiaksemme dopaminergisiä vaikutuksia taloudellisen pelin vangitsemaan tärkeään prososiaaliseen käyttäytymiseen [6]. Erityisesti tutkimme dopaminergisten mekanismien ja kahden prososiaalisen huolenaiheen välistä syy-yhteyttä useiden laajalti käytettyjen taloudellisten pelien, mukaan lukien diktaattori-, uhkavaatimus- ja luottamuspelit, ytimessä: (i) missä määrin yksilöt arvostavat suoraan toiminnan aineellisia hyötyjä. toiset, eli anteliaisuus, ja (ii) missä määrin he vastustavat eroja omien ja muiden palkkatulojen välillä, eli epäoikeudenmukaisuutta [6, 16].

Tätä tarkoitusta varten annoimme tolkaponia 35 terveelle vapaaehtoiselle (keski-ikä 32.5; SD 9.0) käyttämällä yksilön sisäistä, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, risteävää suunnittelua (katso Materiaalit ja menetelmät). Tolkaponi on aivoihin tunkeutuva lääkeaine, joka parantaa dopamiinin sävyä toimimalla kilpailevana katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) antagonistina, joka on yksi tärkeimmistä dopamiinikatabolismista ja signaalin päättymisestä vastuussa olevista entsyymeistä [17]. In vivo Mikrodialyysi- ja voltammetriatutkimukset ovat osoittaneet, että yksinään annettu tolkaponi nostaa selektiivisesti dopamiinitasoja, mutta sillä on vain vähän vaikutusta norepinefriiniin ja muihin monoaminergisiin järjestelmiin [18]. Erityisesti tolkaponin uskotaan olevan eri tavalla tehokas dopamiininsävyn lisäämisessä aivojen alueilla, joilla on alhainen dopamiinin kuljettajaekspressio, erityisesti etukuoressa ja hippokampuksessa. Näillä alueilla katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) -entsyymi edustaa merkittävää reittiä dopamiinisignaalin lopettamiselle hajoamisen kautta [17, 19], toisin kuin aivojuovion kaltaisilla alueilla, joissa pre-synaptinen dopamiinikuljettaja edustaa dopamiinin hallitsevaa muotoa. dopamiinin säätely [20].

Joko tolkaponin tai lumelääkkeen antamisen jälkeen jokainen koehenkilö osallistui Dictator-pelin jatkuvaan versioon, jossa oli laajennettu valinnanvara, jonka avulla pystyimme erottamaan (1) epäoikeudenmukaisuuden vastenmielisyyden ja (2) muiden voittoihin asetetun suoran arvon käyttäytymiseen liittyvät vaikutukset. (eli anteliaisuus; katso myös täydentävät menetelmät) [21] (Kuva 1; Materiaalit ja menetelmät). Kuten tavallisessa Diktaattoripelissä [6], diktaattorin asemaan osallistuja sai lahjoituksen, joka koostui T rahakkeita ja saattoivat yksipuolisesti päättää antaa osan T_o nimettömälle vastaanottajalle säilyttäen samalla loput T_srahakkeita (kuva 1A). Erottaaksemme näiden kahden suuren vaikutuksen prososiaaliseen käyttäytymiseen, manipuloimme kussakin kokeessa antamisen suhteellisia kustannuksia ja hyötyjä vaihtelemalla itsenäisesti kunkin merkin arvoa diktaattorille (r_s) ja vastaanottaja (r_o) (kuvio 1A). Esimerkiksi valuuttasuhteessa 3:1 merkki voi olla arvoltaan 3 dollaria, jos kohde pitää sen, ja 1 dollarin arvoinen, jos se annetaan vastaanottajalle. Valuuttasuhteessa 1:1 tehtävämme supistui tavalliseen Dictator-peliin (kuva 1B).

Tutkimme ensin valuuttakurssin vaikutuksia prososiaaliseen käyttäytymiseen plasebotilassa. Jokaisessa kokeessa toiminnallistimme anteliaisuuden, sen, missä määrin osallistujat arvostivat muiden voittoa rahan kokonaismääräksi. M_o annetaan vastaanottajalle, määriteltynä rahakkeiden määrän tulona T_o vastaanottajalle ja kunkin merkin arvo vastaanottajalle r_o, eli M_o = T_o·r_o. Operaalisoimme edelleen epäoikeudenmukaisuutta vastaanottajan ja diktaattorin palkkioiden absoluuttisena erona, eli |M_s-M_o| = |r_o·T_o-r_s·T_s|. Aiempien tutkimusten [6, 21] mukaisesti havaitsimme, että vaikka vastaanottajalle annettu määrä kasvoi monotonisesti antamiskustannusten laskiessa, epätasa-arvo osoitti U-muotoista vastetta (kuva 2A). Tarkemmin sanottuna kaikille koehenkilöille annettu keskimääräinen määrä oli suurin 1:3 vaihtokurssilla, jolla antamisen kustannukset olivat alhaisimmat ja hyöty vastaanottajalle oli suurin (81.54 ± 12.51 SEM). Sitä vastoin keskimääräinen eriarvoisuus oli alhaisin 1:1 vaihtokurssilla, kun antamisen kustannukset ja vastaanottajan saama hyöty olivat samat (46.44 ± 9.21 SEM).

Tärkeää on, että se, miten yksilöt reagoivat kustannus-hyötysuhteen vaihteluihin, antaa keskeisiä näkemyksiä anteliaisuuden ja eriarvoisuuden vastenmielisyyden suhteellisesta vaikutuksesta valintakäyttäytymiseen [6, 21]. Koska epätasa-arvoa pidättelevät yksilöt antavat muille enemmän, kun heidän omat voittonsa ovat suuremmat (ns. edullinen epätasa-arvo), mutta eivät silloin, kun muiden palkkiot ovat suuremmat (haitallinen epätasa-arvo), he jakavat tokeneita tavalla, joka tasoittaa voitot näiden kahden välillä. pelaajia kaikilla valuuttakursseilla. Sitä vastoin yksilöiden, jotka arvostavat toisten palkkaa, mutta jotka eivät ole herkkiä epätasa-arvolle, tulisi lisätä lahjoituksia, kun edunsaajalle saatava hyöty on suuri, jopa epäedullisen epäoikeudenmukaisuuden ollessa läsnä. Kaiken kaikkiaan havaitsimme, että vastaanottajalle annettu summa ei liittynyt merkittävästi maksun epätasa-arvoisuuteen kummallakaan aihetasolla (R²= 0.059; Kuva 2B) ja valintatasolla (R²=0.0006; kuva S1).

Sitten käytimme tolkaponia tutkiaksemme, kuinka dopaminerginen manipulaatio vaikuttaa kausaalisesti prososiaaliseen käyttäytymiseen joko epäoikeudenmukaisuuden vastenmielisyyden tai anteliaisuuden tasolla. Nykyiset laskennalliset selvitykset käyttäytymis- ja neurokuvantamislöydöksistä viittaavat useisiin mahdollisiin mekanismeihin, joilla tolkaponi saattaa vaikuttaa prososiaaliseen käyttäytymiseen [2, 3, 12]. Ensinnäkin dopaminergisten alueiden osallistuminen sekä sosiaalisten palkkioiden että itsensä palkitsemiseen [12, 16] viittaa siihen, että tolkaponi voi vaikuttaa painoon, jonka joku asettaa muiden voittoihin (tai päinvastoin omiin voittoihin). Vaihtoehtoisesti se tosiasia, että jotkin näistä alueista näyttävät myös olevan herkkiä osallistujien välisen tuloksen epätasa-arvon nimenomaisille mittareille, viittaa siihen, että tolkaponin antaminen voi johtaa valikoiviin muutoksiin osallistujien eriarvoisuuteen antamassa painoarvossa [2, 3, 12]. Lopuksi on mahdollista, että tämä manipulointi vaikuttaisi molempiin tai ei kumpaankaan näistä prosesseista.

Ensinnäkin havaitsimme, että tolkaponilla ei ollut merkittävää vaikutusta vastaanottajalle annettuun määrään (48.03 ± 2.16 dollaria lumelääkkeellä vs. 45.66 ± 1.91 dollaria tolkaponilla, parillinen ero 2.64 ± 2.76 dollaria, p= 0.34, satunnaisparien t-testi; Kuva 3A). Tämä havainto pysyi muuttumattomana anteliaisuuden kustannusperusteisessa operaatiossa (30.52 ± 3.28 merkkiä lumelääkkeessä vs. 30.04 ± 3.32 merkkiä tolkaponissa, parillinen ero 0.48 ± 1.51, p> 0.5, parilliset satunnaisten vaikutusten t-testi; ks. S1). Sitä vastoin tolkaponin antaminen johti erittäin merkittävään keskimääräiseen yleisen epätasa-arvon vähenemiseen – lumelääketilan 87.08 ± 3.45 dollarista 80.16 ± 3.3 dollariin tolkaponitilassa – parillisen eron ollessa 6.92 ± 2.43 dollaria (parilliset satunnaisvaikutusten t-testi, p. <0.01, kuva 3A). Samanlaisia ​​tuloksia saatiin käyttämällä ei-parametrisia binomitestejä, joihin ei vaikuta varojen koon vaihtelut kokeiden välillä. Erityisesti epätasa-arvon muutos pysyi erittäin merkittävänä binomitestissä (p<0.001), ja muutokset vastaanottajalle annetussa määrässä pysyivät ei-merkittävissä (p>0.1).

Tarkastellaksemme tarkemmin, kuinka tolkaponi vaikutti selektiivisesti eriarvoisuuteen, tarkastelimme erikseen keskimääräisiä muutoksia edullisessa ja haitallisessa epätasa-arvossa. Tätä varten tutkimme mahdollisia muutoksia kokeissa, joissa koehenkilöillä oli edullista/haitallista epätasa-arvoa eri olosuhteissa (kuva 3B). Jos tolkaponin antaminen johti yleiseen käyttäytymisherkkyyden lisääntymiseen epätasa-arvoa kohtaan, meidän pitäisi odottaa sekä edullisen että haitallisen epätasa-arvon vähenemistä. Tämän hypoteesin mukaisesti havaitsimme, että edullinen eriarvoisuus väheni 128.36 ± 4.34 dollarista 112.04 ± 4.44 dollariin (p < 0.01, kaksisuuntainen t-testi) ja haitallinen epätasa-arvo 131 ± 8.27 dollarista 74.99 ± 10.23 dollariin (p < 10).^-4, kaksisuuntainen t-testi; kuvio 3B). Tärkeää on, että tämä samanaikainen eriarvoisuuden väheneminen kaikissa valuuttakursseissa (kuva S1) vastustaa edelleen hypoteesia, jonka mukaan tolkaponi lisää suoraan muiden palkitsemiseen liittyvää palkkion arvoa, mikä sen sijaan ennustaisi edullisen epäoikeudenmukaisuuden vähenemistä ja haitallisen epäoikeudenmukaisuuden vastaava lisäys.

Selvittääksemme mahdollisuutta, että tolkaponin antaminen vaikutti valintojen johdonmukaisuuteen, laskimme transitiivisuusindeksin kuvaamaan, missä määrin osallistujien valinnat loukkasivat transitiivisuutta sekä lääkkeen käytön yhteydessä että sen jälkeen, missä indeksi 1 tarkoittaa intransitiivisuuden puuttumista (katso SI-menetelmät). ). Huomasimme, että osallistujien valinnat olivat erittäin johdonmukaisia ​​molemmissa olosuhteissa (plasebo: 0.97 ± 0.014 SEM; tolkaponi: 0.98 ± 0.009), mikä osoittaa hyvin käyttäytyviä mieltymyksiä. Lisäksi tolkaponilla ei ollut merkittävää vaikutusta valinnan johdonmukaisuuteen (p> 0.1, parillinen t-testi; kuva S2).

Seuraavaksi tarkastelimme, kuinka tolkaponin vaikutukset vaihtelivat tehtävässämme yksilötasolla. Koska tolkaponi vähensi sekä hyödyllistä että haitallista eriarvoisuutta, vertailimme tolkaponia saaneiden yksittäisten koehenkilöiden keskimääräistä eriarvoisuutta lumelääkkeeseen. Huomasimme, että keskimääräinen eriarvoisuus sekä tolkaponi- että lumelääketiloissa korreloi voimakkaasti (R²= 0.94, p < 10^-15), mutta tolkaponin antaminen johti vaatimattomaan mutta systemaattiseen tasa-arvoisen käyttäytymisen lisääntymiseen, mikä heijastuu palkkioiden epätasa-arvon vähenemiseen, osallistujillamme (kuva 3C, D; katso kuva S2 kokeiden eriarvoisuuden muutosten analysoimiseksi). .

Arvioidaksemme tulostemme kestävyyttä mahdollisiin hämmentäviä muuttujia, kuten lääkkeiden ja lumelääkettä antamisen järjestyksen, sukupuolen ja painoindeksin (BMI) suhteen, suoritimme toistuvien mittausten ANOVA-analyysin, joka sisälsi nämä mittaukset sekä niiden yhteisvaikutukset lääketilan kanssa. , kiinnostamattomina kovariaatteina. Huomasimme, että millään näistä tekijöistä ei ollut merkittävää vaikutusta käyttäytymiseen (p > 0.1 kaikissa testeissä) ja että lääkkeen vaikutus eriarvoisuuteen on vahva niiden sisällyttämisessä (p > 0.01, katso taulukko S1). Lisäksi selvitimme, missä määrin havaitut yksilölliset erot liittyivät muihin moderoiviin muuttujiin. Erityisesti aikaisemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että dopaminergisten lääkkeiden vaikutukset voivat liittyä lähtötilanteen käyttäytymistilaan, jolloin voidaan havaita erilaisia ​​vaikutuksia riippuen lähtötilanteen epätasa-arvoisuudesta tai COMT-genotyypistä [22]. Emme kuitenkaan löytäneet merkittävää suhdetta keskimääräisen epätasa-arvon välillä lumelääkettä ja tolkaponin aiheuttamia muutoksia eriarvoisuuden (kuva S2), ja nämä vaikutukset eivät covary kanssa COMT genotyyppi (kuva. S3 ja taulukko S1).

Lopuksi suoritimme valintakäyttäytymisen laskennallisen karakterisoinnin ja liittimme tolkaponivaikutukset muodollisesti matemaattisiin malleihin, jotka yhdistävät aivojen toiminnan oletettuihin sisäisiin arvoihin, jotka ovat prososiaalisten toimien taustalla [2, 3, 12]. Näiden mallien ytimessä on ajatus, että ihmiset näkevät tietyt toimet enemmän tai vähemmän palkitsevina riippuen niiden vaikutuksista omiin taloudellisiin etuihin, mutta myös muiden taloudellisiin etuihin [6, 7, 12]. Toisin sanoen prososiaaliset mieltymykset muokkaavat subjektin omien toimien arvoa vastaamaan hänen vaikutuksensa muihin ihmisiin. Tarkemmin sanoen, seuraamalla laajalti käytettyjä eriarvoisuuden välttämisen malleja [6, 7], määritimme subjektiivisen arvofunktion seuraavasti:

jossa M_s ja M_o viittaavat omaan ja muihin voittoihin, vastaavasti, ja p ja q ovat ilmaisintoimintoja: p=1 jos M_s≥M_o (edullinen epätasa-arvo) ja 0 muuten; ja q=1, jos M_s<M_o (epäedullinen epätasa-arvo) ja 0 muuten. Täten, α ja β kvantifioida huoli epäoikeudenmukaisuudesta edullisissa ja epäedullisissa olosuhteissa. Valintakäyttäytymisen vuoksi malli kalibroitiin sitten käyttämällä softmax-spesifikaatiota käänteisellä lämpötilaparametrilla λ käyttämällä suurinta todennäköisyyttä (katso Materiaalit ja menetelmät).

Tämän mallin avulla arvioimme ensin, missä määrin tolkaponilla oli kokonaisvaikutus mieltymyksiin. Tarkemmin sanottuna vertailimme yksilötasolla parikohtaista eroa Akaike-tietokriteerissä (AIC) mallin välillä, jossa α ja β sai vaihdella tolkaponin ja lumelääkkeen välillä verrattuna nollamalliin, jossa α ja β ei vaihdellut. Yllä olevien tulostemme mukaisesti havaitsimme, että AIC:ssä oli merkittävä lasku (keskiarvo = -5.99, Wilcoxon-paritesti p<0.05; permutaatiotesti p<0.001; katso kuva S3), mikä osoittaa, että α ja β vaihtelevat olosuhteiden mukaan tarjosivat huomattavasti paremman sovituksen tietoihin.

Arvioituamme mallin sopivuuden tutkimme seuraavaksi, missä määrin tolkaponin anto vaikutti epäoikeudenmukaisuuteen. Ottaen huomioon kokeellisen suunnittelumme, samanaikainen herkkyyden lisääntyminen tai väheneminen edulliselle (α) ja haitalliselle (β) epätasa-arvolle olisi yhdenmukainen epäoikeudenmukaisuuden välttämisen yleisen lisääntymisen tai vähenemisen kanssa. Sitä vastoin eri merkkien α:n ja β:n muutokset osoittaisivat vaikutuksen anteliaisuuteen. Esimerkiksi herkkyyden lisääntyminen edulliselle epätasa-arvolle, mutta herkkyyden heikkeneminen haitalliselle epätasa-arvolle merkitsisi henkilöt, jotka arvostavat muiden voittoja enemmän tolkaponin alle, kun taas päinvastoin luonnehtisi henkilöitä, jotka arvostavat muiden voittoja vähemmän. Yllä olevien mallittomien tulosten mukaisesti havaitsimme, että tolkaponi lisäsi merkittävästi α:ta 0.097:lla (α:sta_plasebo = 0.39 - α_tolkaponin= 0.49; bootstrap 95 % CI = (0.01, 0.21) ja β 0.17 (β:sta_plasebo = 0.20 - β_tolkaponin= 0.37; bootstrap 95 % CI = (0.02, 0.34)). Toisin sanoen tolkaponitilassa olevat kohteet osoittivat suurempaa vastenmielisyyttä sekä edullista että haitallista epätasa-arvoa kohtaan (kuvio 4). Lisäksi tolkaponilla ei näyttänyt olevan merkittävästi suurempaa vaikutusta haitalliseen epäoikeudenmukaisuuteen kuin edulliseen epätasa-arvoon (p > 0.1, parillinen t-testi). Sitä vastoin emme löytäneet todisteita käänteisen lämpötilaparametrin λ muutoksesta tolkaponin alla (λ_plasebo = 0.025, λ_tolkaponin = 0.027, parillinen t-testi p>0.5).

KESKUSTELU

Dopaminergisten järjestelmien mekaanista osallistumista sosiaalisen käyttäytymisen säätelyyn on tutkittu laajasti malliorganismeissa [23, 24]. Esimerkiksi mesokortikolimbisen dopamiinin on osoitettu olevan välttämätön sosiaalisten siteiden muodostamisessa ja ylläpitämisessä useissa lajeissa, ja sen uskotaan olevan tärkeä biologinen reitti, jonka kautta sukupuolisteroidi- ja neuropeptidihormonit, mukaan lukien oksitosiini, vaikuttavat sosiaalinen käyttäytyminen [25]. Toisin kuin perustavanlaatuisemmissa havainto-, kognitiivisissa ja käyttäytymisprosesseissa, toisaalta molekyyli- ja solulähestymistapoihin perustuvien eläintutkimusten ja toisaalta ihmisen neurokuvantamistutkimusten välillä on paljon suurempi kuilu [12, 25, 26]. Nämä erot eivät liity pelkästään hermomittakaavaan, vaan myös käyttäytymisen monimutkaisuuteen. Esimerkiksi toisin kuin muut lajit, ihmisten käytännöt määrittelevät yksityiskohtaisesti työnjaon ja yhteistyön geneettisesti toisiinsa kuulumattomien yksilöiden välillä suurissa ryhmissä [1, 27], ja yksilöt harjoittavat säännöllisesti muiden yksilöiden kallista palkitsemista ja rankaisemista myös tapauksissa, joissa yksittäistä taloudellista merkitystä ei ole. hyöty [6, 16].

Yhdistämällä farmakologiset työkalut taloudellisten pelien vangitseman tärkeän sosiaalisen käyttäytymisen luokan laskennalliseen mallinnukseen, laajennamme ehdotuksia aikaisemmista tutkimuksista [13, 28] ja osoitamme keskeisen toiminnallisen yhteyden dopamiinin ja prososiaalisten huolenaiheiden välillä, jotka ohjaavat instrumentaalisia sosiaalisia toimia ihmisillä. . Erityisesti havaitsimme, että dopaminergisen sävyn parantaminen COMT-estämisen avulla riittää lisäämään epätasa-arvoista käyttäytymistä. Se, että tämä vaikutus tapahtui palautteen puuttuessa osallistujien toimista, tukee myös ajatusta, että dopamiini voi vaikuttaa prososiaalisiin toimiin liittyviin arvostussignaaleihin riippumatta sen roolista sosiaalisten palkkioiden vahvistavien vaikutusten välittäjänä, ja erityisesti korostaa dopamiinin roolia prososiaalisten mieltymysten asettaminen tai muokkaaminen. Huomasimme erityisesti, että tolkaponilla näytti olevan samanlaisia ​​vaikutuksia yksilöihin riippumatta heidän alkuperäisestä asenteestaan ​​eriarvoisuutta kohtaan. Tiedoissamme havaitut tolkaponin systemaattiset muutokset viittaavat siihen, että epätasa-arvoisuus näyttää olevan vankka piirrettä muistuttava fenotyyppi, joka todennäköisesti heijastelee monimutkaisia ​​kehitys- ja geneettisiä vaikutuksia, joiden tilaan voi kuitenkin vaikuttaa kausaalisesti dopamiinimanipulaatiolla – mikä korostaa entisestään aiheen sisäinen suunnittelu peruskäyttäytymisen yksilöllisen vaihtelun hallinnassa.

Laskennallisella tasolla tuloksemme tukevat nykyisiä prososiaalisen käyttäytymisen malleja, joissa eriarvoisuus on eksplisiittisesti edustettuna hermotasolla ja erotettavissa itselle ja muille palkitsevaa arvoa koskevista laskelmista [2, 3, 12]. Lisäksi ne ovat sopusoinnussa kahden laajan näkemyksen kanssa, joita on aiemmin ehdotettu dopamiinin roolista palkkioiden käsittelyssä ja tavoitteelliseen käyttäytymiseen [29–32]. Ensimmäinen sisältää mahdollisuuden, että dopamiinivasteiden eri komponentit kuljettavat erillisiä, käyttäytymisen kannalta merkityksellisiä signaaleja useilla aikaskaaloilla. Esimerkiksi ehdollistamistehtävissä merkittävä neurofysiologinen näyttö osoittaa, että sen lisäksi, että nopean faasisen dopamiinivasteen odotettuun palkkioon luokkaa kymmeniä millisekunteja on olemassa hitaampi tonisoiva vaste palkitsemisriskiin, joka määritellään palkkion odotetuksi varianssiksi. voi kestää useita sekunteja [33].

Tämä riippumaton riskin koodaus on erityisen kiinnostava meidän tapauksessamme, kun otetaan huomioon syvä teoreettinen yhteys epävarmuuden alaisen päätöksenteon ja epätasa-arvon mittaamisen välillä [34], joka perustuu siihen tosiasiaan, että sekä riski- että epätasa-arvolaskelmat edellyttävät arviota asiaan liittyvistä jakaumista lopputulokseen. todennäköisyydet tai ansioiden vaihtelut [2]. Jos tonic dopamiinin laukaisuvasteet epätasa-arvoon käyttäytyvät samalla tavalla kuin riskialttiit, niiden vaikutus käyttäytymiseen voitaisiin myös selittää samoilla mekanismeilla, joilla riskiä on aiemmin oletettu. Kaikkein suorimmin äänekäs epätasa-arvosignaali voitaisiin yhdistää vaiheisiin signaaleihin, jotka tallentavat itsensä ja muiden arvostusta epäoikeudenmukaisuuden välttämiseksi, analogisesti odotetun palkkion ja palkkion varianssin yhdistelmän kanssa riskiherkkien yksilöiden käyttäytymisen vangitsemiseksi [33, 35].

Tämän näkemyksen mukaan tolkaponin aiheuttaman epätasa-arvon väheneminen johtuu COMT:n estämisen tunnetuista vaikutuksista tonisiseen dopamiinitasoon ja näin ollen tasapainoon faasisen ja tonisoivan dopamiinin välillä. Erityisesti tolkaponivälitteisen (kortikaalisen) tonisoivan dopamiinin lisääntymisen on osoitettu lisäävän kortikostriataalista signalointia glutamatergisten projektioiden kautta [36]. Tästä johtuva presynaptisissa dopaminergisissa päätteissä sijaitsevien glutamaattireseptorien lisääntyneen stimulaation tiedetään vuorostaan ​​lisäävän tonic dopamiinin vapautumista striatumissa [37] ja samalla vähentävän faasista dopamiinin siirtymistä presynaptisten D2-autoreseptoreiden aktivoinnin kautta [36]. Tällaisessa mekanismissa faasisen dopamiinin vapautumisen tasaantuminen striatumissa yhdistettynä toonisen dopaminergisen signaloinnin lisääntymiseen voisi mahdollistaa jälkimmäisen koodaaman epätasa-arvon signaalin nousemisen etualalle ja ohjata epätasa-arvoa vastustavaa käyttäytymistä.

Vaihtoehtoisesti on mahdollista, että havaittuihin vaikutuksiin ei liity dopamiinin suoraa roolia eriarvoisuuden koodaamisessa sinänsä, vaan pikemminkin heijastavat sen moduloivia vaikutuksia eriarvoisuuden arviointiin osallistuviin aivorakenteisiin. Tämän ajatuksen mukaisesti aiemmat neurokuvaustutkimukset ovat ehdottaneet, että eriarvoisuus, toisin kuin palkitseminen joko itselle tai muille, korreloi aivokuoren alueiden toimintaan, mukaan lukien anterior insula [38], jolla on oletettu olevan rooli sosiaalisissa normeissa. prosessointi [39] ja sisältää suuren tiheyden dopamiinireseptoreita [40]. Sitä vastoin itselle ja muille myönnettävien ensisijaisten ja toissijaisten palkkioiden tiedetään aktivoivan voimakkaasti keskiaivojen ja ventraalisia striataalisia alueita [41]. Näin ollen, jos tolkaponi selektiivisesti parantaa dopamiinin sävyä aivokuoressa [5], selektiivinen epätasa-arvon muutos saattaa olla seurausta vahvemmista aivokuoren epätasa-arvosta tai sosiaalisista normeista [39].

Mielenkiintoista on, että molemmat kertomukset pystyvät sovittamaan yhteen löydöstemme ja aiemman L-DOPAn hallintoa käsittävän tutkimuksen erot, joissa ehdotettiin, että L-DOPA lisäsi itsekästä käyttäytymistä diktaattoripelin versiossa [15]. Erityisesti L-DOPA:n tiedetään tehostavan sekä faasisia että tonisisia dopaminergisiä komponentteja lisäämällä dopamiinin presynaptista saatavuutta [42], ja tämä faasisen dopamiinisignaloinnin lisääntyminen voi pahentaa omakustannusten suhteellista merkitystä. Sitä vastoin aivokuoren ohjaama tolkaponin aiheuttama lisääntynyt tonic-signalointi ja faasisen signaloinnin väheneminen [36] voi johtaa hyvin erilaisiin aktiivisuusmalleihin striatumissa ja aivokuoressa [36, 37] ja mahdollisesti erilaisiin itsepainotuksiin verrattuna muihin mieltymyksiin. [14, 15].

Yllä olevien näkemysten erottaminen edellyttää lisäkokeita, joissa verrataan tolkaponin käyttäytymisvaikutuksia farmakologisten yhdisteiden vaikutuksiin, joiden tiedetään, toisin kuin L-DOPA, aiheuttavan dissosioituvia vaikutuksia tonisoivaan ja faasiseen dopamiinin vapautumiseen. Esimerkiksi dopamiinin takaisinoton estäjän metyylifenidaatin, kuten tolkaponin, uskotaan lisäävän tonisoivaa dopamiinisignaalia, mutta vähentävän faasivasteita [43]. Toisin kuin tolkaponin, jonka suorien vaikutusten uskotaan olevan aivokuoren alueilla [19], metyylifenidaatin uskotaan vaikuttavan ensisijaisesti striatumissa, jossa dopamiinin kuljettajaa on runsaasti [20]. Siten metyylifenidaatin pitäisi lisätä eriarvoisuutta vastenmielisyyttä samalla tavalla kuin tolkaponin, jos tonisoiva dopamiini on vastuussa "epätasa-arvosignaalin" kuljettamisesta, mutta ei, jos tolkaponin vaikutus eriarvoisuuteen välittyy ensisijaisesti aivokuoren toiminnan moduloinnista. Tulevat kokeet, joissa käytetään farmakologisten ja neuroimaging-tutkimusten yhdistelmää, auttavat myös määrittämään alueellisia eroja aivojen toiminnassa näillä lääkkeillä. Täydentävästi uudet tekniikat, jotka mittaavat suoraan ihmisen aivojen alle sekuntia olevia dopamiinipitoisuuksia, voisivat valaista dopaminergisen signaalin tonisoinnin ja faasin suhteellista vaikutusta käyttäytymiseen [44].

Laajemmin tulokset korostavat potentiaalia yhdistää farmakologiset koettimet muodollisiin kvantitatiivisiin sosiaalisen käyttäytymisen kehyksiin, jotta voidaan käsitellä kysymyksiä molekyyli- ja geneettisellä tasolla, niin sanottu sosiaalisen neurotieteen "pimeä aine" [25]. Kliinisesti tällaisella lähestymistavalla on merkittäviä seurauksia, koska sosiaalisen käyttäytymisen neurobiologisen perustan ymmärtämisemme edistäminen on tärkeä askel kohti rationaalisten, mekanismiin perustuvien hoitojen kehittämistä sairauksiin, joihin liittyy sosiaalinen toimintahäiriö. Esimerkiksi dopaminergiseen säätelyhäiriöön, joka vaikuttaa erityisesti etuotsakuoreen, liittyy usein sosiaalisia häiriöitä sellaisissa sairauksissa kuin skitsofrenia ja riippuvuus [37]. Vaikka motorisen, muistin tai emotionaalisen toiminnan häiriöt tunnistetaan helposti vakavampien taustalla olevien sairauksien oireiksi, sosiaaliset puutteet jäävät usein huomiotta ja niitä mitataan huonosti. Tuloksemme antavat siten mahdollisuuden, että näiden puutteiden kvantitatiivinen arviointi muodollisen viitekehyksen avulla, jossa laskennallinen mallinnus yhdistetään peliteoreettisiin käyttäytymismittauksiin, voi jatkossakin mahdollistaa tarkempien hypoteesien tekemisen niiden etiologiasta [25, 45].

KOKEMUKSEN MENETTELYT

Oheismateriaali

Kiitokset