PLOS | БИР

Май 15, 2013, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023

Джин-Джек Ванг, Нора Д. Волков, Тимоти Уигал, Скотт Х. Коллинз, Джеффри Х. Ньюкорн, Фрэнк Теланг, Жан Логан, Миллард Джейн, Кристофер Т. Вонг, Хао Хан, Джоанна С. Фаулер, Вэй Чжу, Джеймс М. Свонсон

жалпылаган

объективдүү

Көңүл тартыштыгынын/гиперактивдүүлүктүн бузулушунда (ADHD) мээнин дофамин дисфункциясы дофамин сигналын жогорулаткан стимулдаштыруучу дарылар эмне үчүн терапиялык жактан пайдалуу экенин түшүндүрө алат. Бирок, стимулдаштыруучу дары-дармектер менен шартталган дофаминдин кескин жогорулашы ADHDдагы симптомдордун жакшырышы менен байланышкан, ал эми өнөкөт таасирлери изилденген эмес.

ыкма

Биз позитрондук эмиссиялык томографияны колдондук жана [11C]кокаин (допамин ташуучу радиолиганды) метилфенидат менен дарылоонун 18 айына чейин жана андан кийин эч качан дарыланбаган 12 бойго жеткен СДВГ субъекттеринин мээсинде дофамин ташуучунун болушун өлчөө үчүн жана 11 ай аралыкта эки жолу сканерленген, бирок стимуляторсуз дары. Допаминди ташуучунун болушу, кайтуу лиганддардын кинетикалык моделин колдонуу менен алмаштырылбаган байланыш потенциалы катары бааланган.

натыйжалары

Methylphenidate дарылоо он эки ай ADHD менен striatal допамин транспортер жеткиликтүүлүгүн жогорулаган (caudate, putamen жана ventral striatum: + 24%, б <0.01); ал эми 12 айлык интервал менен кайра текшерилген контролдук субъекттерде эч кандай өзгөрүүлөр болгон эмес. Контролдор менен ADHD катышуучуларынын ортосундагы салыштыруулар дарылоого чейин допамин ташуучусунун жеткиликтүүлүгүндө эч кандай олуттуу айырмачылыкты көрсөткөн эмес, бирок ADHD катышуучуларында узак мөөнөттүү дарылоодон кийин контролго караганда допамин ташуучунун болушу жогору экенин көрсөттү (caudate: p <0.007; putamen: p <0.005).

жыйынтыктоо

Метилфенидат менен узак мөөнөттүү дарылоодо дофамин ташуучусунун болушун жогорулатуу дарылоонун эффективдүүлүгүн төмөндөтүшү жана дары-дармектин таасири астында эмес, симптомдорду күчөтүшү мүмкүн. Биздин жыйынтыктар ошондой эле ADHD катышуучуларынын допамин ташуучу жеткиликтүүлүгүнө байланыштуу адабияттардагы айырмачылыктар (кээ бир изилдөөлөр боюнча отчеттуулук жогорулайт, башка эч кандай өзгөрүү жана башка төмөндөшү) жарым-жартылай, дарылоо тарыхындагы айырмачылыктарды чагылдырышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

шилтеме: Wang GJ, Volkow ND, Wigal T, Kollins SH, Newcorn JH, Telang F, ж.б. (2013) Узак мөөнөттүү стимулдаштыруучу дарылоо көңүлдүн жетишсиздигинин гиперактивдүү бузулушу менен ооруган бейтаптарда мээнин допамин ташуучу деңгээлине таасир этет. PLoS ONE 8(5): e63023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023

редактор: Thomas Boraud, National de la Recherche Scientifique борбору, Франция

кабыл алынган: December 15, 2012; кабыл алынган: Март 27, 2013; Жарыяланган: 15 мүмкүн, 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Бул ачык жеткиликтүү макала Creative Commons Attribution License шарттарына ылайык таркатылып, аны чектөөсүз колдонууга, жайылтууга жана каалаган медиада кайра чыгарууга уруксат берет, эгерде түпнуска автору жана булагы эсепке алынса.

Каржылоо: иш Саламаттыкты сактоо Улуттук институттары тарабынан колдоого алынган: R01MH66961 үчүн доктор GJW. ПЭТ изилдөөсү АКШнын Энергетика министрлигинин Биологиялык жана айлана-чөйрөнү изилдөө бюросунун (DE-ACO2-76CH00016), M01RR10710 (Стони Брук университетинин Жалпы клиникалык изилдөө борбору) инфраструктуралык колдоосу менен Брукхавен улуттук лабораториясында өткөрүлдү. Ичкиликти кыянаттык менен пайдалануу жана алкоголизм боюнча улуттук институттун ички изилдөө программасы (Z01AA000550) Dr. NDV жана FT жана мырза MJ. Каржылоочулардын изилдөөнү долбоорлоодо, маалыматтарды чогултууда жана талдоодо, басып чыгаруу чечиминде же кол жазманы даярдоодо ролу болгон эмес.

кызыкчылыктарын атаандашууда: Доктор GJW Orexigen Therapeutics Inc. компаниясынан изилдөө каржылоосун алган; Доктор NDV эч кандай атаандаш кызыкчылыктарды билдирбейт; Доктор TW эч кандай атаандаштык кызыкчылыктарын билдирет; Доктор SHK эч кандай атаандаш кызыкчылыктарды билдирет; Доктор JHN эч кандай атаандаш кызыкчылыктарын билдирди; Доктор FT эч кандай атаандаштык кызыкчылыктарын билдирет; Доктор JL эч кандай атаандаш кызыкчылыктарын билдирди; MJ мырза атаандаш кызыкчылыктардын жоктугун билдирет; CTW мырза эч кандай атаандашкан кызыкчылыктарды билдирбейт; HH мырза эч кандай атаандашкан кызыкчылыктарды билдирбейт; Доктор JSF эч кандай атаандаш кызыкчылыктарын билдирди; Доктор WZ эч кандай атаандаш кызыкчылыктарын билдирди; Доктор JMS эч кандай атаандаш кызыкчылыктар жок деп билдирди. Бул авторлордун маалыматтарды жана материалдарды бөлүшүү боюнча бардык PLOS ONE саясаттарына кармануусун өзгөртпөйт.

тааныштыруу

Көңүл буруунун жетишсиздиги/гиперактивдүүлүк бузулушу (ADHD) балалыктын эң кеңири таралган психиатриялык бузулуусу болуп эсептелет жана ал барган сайын чоңдордо да таанылууда. Бул бузулуу көбүнчө өнөкөт болуп саналат, көрүнүктүү симптомдору (көңүл буруу, гиперактивдүүлүк/импульсивдүүлүк жана мотивациянын жетишсиздиги) жана бузулуу көбүнчө бойго жеткенге чейин уланат. Допамин (DA) нейротрансмиссиясынын жетишсиздиги баш аламандык менен байланышкан [1]. Чоң кишилерде, жаштардагыдай эле, DA сигналын күчөтүүчү стимулятордук дарылар (метилфенидат (MPH) же амфетамин) ондогон жылдар бою биринчи катардагы дарылоо варианты катары колдонулуп келген. [2]. MPH допамин ташуучуну (DAT) бөгөттөө менен DA сигналын кескин жогорулатат, бул DA сигналдары токтотулган негизги механизм. [1]. Бирок, MPH курч DA жогорулатуучу таасири балдарда симптомдордун жакшырышы менен байланышкан [3] жана чоңдор [4] ADHD менен мээнин DA сигнализациясында анын өнөкөт таасирин баалоо үчүн өтө аз иш жасалган. DAT синаптикалык DA деңгээлине ыңгайлашкандыктан (DA төмөн болгондо төмөндөйт жана DA жогору болгондо жогорулайт), биз өнөкөт MPH дарылоо DATтын жогорулашына алып келет деп гипотеза кылдык.

Бул гипотезаны текшерүү үчүн, биз Positron Emission Tomography (PET) изилдөөсүн [11C] кокаин 18 стимулдаштыруучу-нааф бойго жеткен бейтаптар ADHD менен биз чейин жана MPH менен клиникалык дарылоо 1 жылдан кийин сканерленген. Кайра сыноо PET сканерлөө акыркы клиникалык MPH дозасынан кийин 24 саат өткөндөн кийин, DAT курч ээлөө таркап кетишин камсыз кылуу үчүн жүргүзүлгөн. Параллелдүү биз 11 дени сак башкарууда DATтын жеткиликтүүлүгүн баштапкы деңгээлде жана 12 айдан кийин эч кандай кийлигишүүчү дары-дармек менен дарылоосуз ченедик. Биз узак мөөнөттүү MPH дарылоо синаптикалык DAдагы стимуляторлордон келип чыккан бийиктиктерге жооп катары мээдеги DAT болушун жөнгө салат, ал эми 12 айлык интервалда сыналган башкаруу органдарында DAT болушунда эч кандай өзгөрүүлөр болбойт деп божомолдодук.

ыкмалары

субъекттери

Бул изилдөө Брукхавен Улуттук Лабораториясында (BNL) жүргүзүлүп, жергиликтүү Институционалдык Текшерүү Кеңеши (IRB) тарабынан төмөнкү жазууларды бекитти: Стони Брук университетинин Адам субъекттерин изилдөө боюнча комитети (CORIHS); Изилдөө №: IRBnet: 88634; CORIHS ID: 20055906; BNL IRB#390) CORIHS федералдык кеңири кепилдиги (FWA) №00000125 жана BNL FWA #00000149; Синай Тоодогу Медицина мектеби (MSSM) IRB #02-0123 FWA #00005686 астында; Irvine's California University (UCI) IRB № 2005-4659 FWA № 00004071 астында; жана Duke University IRB # 8316-06-3RO FWA # 00009025 астында. Жазуу жүзүндөгү маалымдалган макулдук BNLге сүрөттөрдү изилдөө үчүн келген бардык катышуучулардан, ошондой эле эксперименттин мүнөзү толугу менен түшүндүрүлгөндөн кийин алардын референттик мекемелеринен алынды. Предметтин купуялуулугун ачыкка чыгаруудан коргоо үчүн каржылык мекемеден, Улуттук Психикалык Ден соолук Институтунан купуялуулук сертификаты (COC) #MH-04-170 алынды. КОК бардык мекемелерде предметтерди камтыйт. Субъекттердин толук мүнөздөмөлөрү мурда сүрөттөлгөн [5], ошондуктан бул жерде кыскача маалымат гана берилет. Биз эч качан дарыланбаган 18 бойго жеткен ADHD субъектисинде (6M, 12F) жана жашы, социалдык-экономикалык абалы жана билими боюнча дал келген 11 чоң кишилердин дени сак көзөмөлүндө (9M, 2F) баа бердик.стол 1). ADHD субъекттери MSSM, Duke University жана UCIдеги ADHD программаларына клиникалык жолдомолорду кошкондо, ар кандай булактардан алынган. Кеминде эки клиницист бейтаптар менен маектешип, алардын ADHD үчүн DSM-IV диагностикалык критерийлерине жооп бергендигине ынануу үчүн, 6 көңүл бурбоо симптомдорунун жок дегенде 9сынын (6 гиперактивдүү/импульсивдүү симптомдордун 9сы бар же жок) болушу менен тастыкталган. - DSM-IV критерийлерин колдонуу менен структураланган интервью. Мындан тышкары, ар бир субъекттин тарыхынан ADHDнын кээ бир белгилери бала кезинде (жети жашка чейин) бар экендигине, ал тургай, бойго жеткенге чейин диагноз коюлбаганына далил талап кылынган. Алар ADHD үчүн дары-дармек менен дарылоонун үч айдан ашык тарыхы бар болсо, субъекттер алынып салынган жана бул кыска дарылоо изилдөөгө чейинки 6 ай ичинде болгон болсо, алынып салынган. Алар ошондой эле баңгизатты кыянаттык менен пайдалануу же көз карандылык (никотинди кошпогондо) боюнча азыркы же мурунку тарыхы болгондугун жокко чыгарышты. Тамеки чегүү статусу өзүн-өзү отчет менен бааланган жана биздин акыркы үлгүдө бир гана башкаруучу жана ADHD субъекттеринин бири тамеки тарткан. Четтетүү критерийлери ошондой эле психиатриялык оорулардын (АДБден башка I же II диагностикасы) же неврологиялык оорулардын, мээнин иштешин өзгөртө турган медициналык шарттардын (б.а. жүрөк-кан тамыр, эндокринологиялык, онкологиялык же аутоиммундук оорулар) учурдагы же мурунку тарыхын камтыйт. рецептсиз дары-дармектер, жана/же баш травмасы 30 мүнөттөн ашык эсин жоготуу. Бардык субъекттерде Гамильтон тынчсыздануусу болгон [6] жана Гамильтон депрессиясы [7] упайлар <19. Контролдук субъектилер жергиликтүү гезиттерге жарыяланган жарнактар ​​боюнча кабыл алынган; ADHD үчүн жөлөкпулдан башка алып салуу критерийлери ADHD субъекттери менен бирдей болгон. ПЭТ сканерлөө күнү бардык субъекттерде психоактивдүү баңгизатты колдонууну текшерүү үчүн заара наркотикалык скринингдер алынган. Субъекттерге изилдөөнүн толук сүрөттөлүшүнөн кийин жазуу жүзүндөгү маалымдалган макулдук алынды.

эскиз

Download:

Таблица 1. Контролдук субъекттердин жана ADHD субъекттеринин клиникалык мүнөздөмөлөрү.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023.t001

Клиникалык Scales

Биз клиникалык симптомдорду Коннерс чоңдордун көңүлүн баалоо шкаласы (CAARS) узун версиясын колдонуп өлчөгөнбүз. [8], ал ADHD белгилерин 0 (өтө минималдуу) 3 (абдан) баллдык шкала боюнча жана ADHD симптомдору жана нормалдуу жүрүм-турумунун күчтүү жана алсыз жактары менен өзүн-өзү баалоону камсыз кылат (SWAN) [9].

Изилдөө Дизайн

18 ADHD бейтаптары үчүн биз 1 жыл MPH менен клиникалык дарылоону камсыздап, андан кийин […]11C] бул 18 бейтаптарда, ошондой эле 11 контролдоодо (дарысыз) DAT болушуна кокаин баа берүү. MPH колдонулган орточо жалпы суткалык дозасы 1 мг/кг жакын же анын узак таасир этүүчү доза түрүндө эквиваленти болгон. Дарылоо прогресси CAARS жана Swanson Nolan жана Pelham ADHD шкаласын колдонуу менен ырааттуу түрдө аткарылган. [10]. Биз ошондой эле жүрүм-турумдун жакшырышына мониторинг жүргүзүү үчүн SWANды колдондук. Субъекттер клиникалык глобалдык таасирлер шкаласы (CGI) - оордук жана CGI- ар бир дары-дармекке барганда жакшыруусу менен бааланган. Субъекттер оптималдуу жоопко жеткенге чейин жана доза турукташтырылганга чейин жумалык дары-дармектерге баруу учурунда ачык режимде титрленген. Андан кийин ай сайын сапарлар болуп турду. Кийинки ПЭТ сүрөттөө MPH акыркы клиникалык дозасынан 24 саат өткөндөн кийин жүргүзүлдү, бул DAT курч ээлөө таркап кетээрин жана DATтын болжолдуу тыгыздыгы анын негизги аракет жеринде MPH фармакологиялык таасири менен булганбаганын камсыз кылуу үчүн. Плазмадагы МП концентрациясы PET сканерден мурун аныкталуучу деңгээлдер жок экендигине ынануу үчүн өлчөнгөн, бул ADHD катышуучуларынын бардыгына тиешелүү болгон.

PET иштетүүчү

PET изилдөөлөр 4.5D режиминде Siemens HR+ tomograph (толук туурасы 4.5×4.5×3 мм жарым-максималдуу) менен жүргүзүлгөн. Динамикалык сканерлөө 4–10 mCi инъекциядан кийин дароо башталды.11С]кокаин (бомбалоонун аягында өзгөчө активдүүлүк 0.5–1.5 Ci/µM). Динамикалык сканерлөө мурда сүрөттөлгөндөй жалпы 60 мүнөткө алынган [11]. Процедуранын жүрүшүндө өзгөрбөгөн кандын концентрациясын өлчөө үчүн артериялык кан алынды.11C] DAT болушу сандык үчүн плазмадагы кокаин [12].

Data Analysis

Стриатумдагы (каудат, путамен, вентралдык стриатум) жана мээчедеги кызыкчылыктын талдоо аймактары түздөн-түз орточо чыгарылган эмиссиянын сүрөтүнө тартылган (10 мүнөттөн 60 мүнөткө чейин алынган сүрөттөрдүн жыйындысы [11C]кокаин) [11]. Striatum үчүн кызыккан аймактар ​​эки тараптуу түрдө алар эң жакшы аныкталган учактардан алынган (2 кесим). Оң жана сол мээче (2 кесим) аймактар ​​кантомеаталдык сызыктан 1.0 жана 1.7 см жогору эки тегиздикте алынган. Андан кийин бул аймактар ​​striatum жана мээче үчүн убакыт активдүүлүгүнүн ийри сызыктарын түзүү үчүн динамикалык сүрөттөргө проекцияланган. Региондор алынган ар кандай тилкелерден стриаталдык жана серебеллярдык аймактар ​​үчүн орточо маанилер эсептелген. Бөлүштүрүү көлөмүн (мл/гм) жана ткандардын канга транспорттук константасын (К) эсептөө үчүн ткандардын концентрациясынын убакыт активдүүлүгүнүн ийри сызыктары жана плазмадагы өзгөрүлбөгөн трекер үчүн убакыт активдүүлүгүнүн ийри сызыгы колдонулган.1) стриатумда жана мээчеде реверсивдүү системалар үчүн графикалык анализ ыкмасын колдонуу менен (Логан Plots) [13]. Байланыш потенциалынын өлчөмү (BPND), стриатумдагы бөлүштүрүүнүн көлөмүнүн мээчеге минус 1 катышы катары алынган, DAT жеткиликтүүлүгүн сандык аныктоо үчүн колдонулган, башкача айтканда, радиотрейсер менен эркин байланыша алган транспортерлордун саны. Бул өлчөөлөр дене салмагынын өзгөрүшүнө сезимтал эмес.

Статистикалык анализ

DAT жеткиликтүүлүгүндөгү айырмачылыктар (BPND) ар бир стриаталдык аймактар ​​үчүн (каудат, путамен, вентралдык стриатум) контролдун же ADHD тобунун ичиндеги кайталанма сканерлердин ортосундагы салыштыруу үчүн кайталанган (базалык жана кийинки сканерлөө) ANOVA аркылуу бааланган. Бири предметтик фактордун (топтун) жана экинчисинин предметтик факторунун (базалык көрсөткүч менен кийинки скандоо) ортосундагы ANOVA DATдагы өзгөрүүлөр боюнча топтук салыштыруу (ADHD менен башкаруу) үчүн колдонулган (базалык жана кийинки скандоо). Базалык көрсөткүч менен кийинки сканерлөөнүн ортосундагы айырмачылыктар АДдын пайыздык өзгөрүүсү катары көрсөтүлөтND базалык жактан. Маанилүүлүк деңгээли белгиленген p<0.017 Bonferroni түзөтүү кийин (3 аймактар).

натыйжалары

ADHD субъекттери жана контролдоо субъекттери жаш курагы жана социалдык-экономикалык жактан окшош (стол 1). MPH дарылоого чейин, төмөнкү CAARS чакан упайлардын ар бири башкаруу караганда ADHD субъекттери үчүн жогору болгон: A. Көңүл бурбоо/эстутум көйгөйлөр; B. Гиперактивдүүлүк/Тынчсыздык; C. Импульсивдүүлүк/Эмоционалдык жоопкерчилик; D. өзүн-өзү түшүнүү менен көйгөйлөр; E. DSM-IV Көңүл бурбоо симптомдору; E. DSM-IV Гиперактивдүү-импульсивдүү симптомдор, G. DSM-IV ADHD жалпы симптому; H. ADHD индекси. SWAN шкаласы боюнча көңүл бурбоо боюнча упайлар ADHD катышуучулары үчүн көзөмөлгө караганда жогору болгон (стол 2). Дарылоо учурунда, ADHD субъектилери үчүн PET сканерден мурун бир жуманын ичинде дары-дармек ичип жүргөндө алынган бардык CAARS субшкалалары жана SWAN упайлары бир топ жакшырды (стол 1). Мындан тышкары, импульсивдүү (p<0.02) жана көңүл бурбоо (p<0.04) кошпогондо, дары-дармек ичип жатканда ADHD субъекттери үчүн баллдардын көбү башкаруучулардан анча деле айырмаланган эмес.

эскиз

Download:

Таблица 2. Базалык (BL) жана 12 ай кийинки (FU) жана ADHD субъекттеринин (BL) алдында жана 12 ай оозеки метилфенидат менен дарылоо (FU) кийин контролдук субъекттеринин көңүл рейтинг шкаласы.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023.t002

стол 3 ADHD катышуучулары үчүн MPH 1 жылга чейин жана андан кийин алынган DAT жеткиликтүүлүгүнүн чараларын көрсөтөт, ошондой эле базалык жана кийинки чаралар үчүн контроль. Кайталанма чаралар ANOVA каудат жана putamen менен DAT болушу контролдоо да, ADHD катышуучулары да сканерлөө (баштапкы жана кийинки) ортосунда айырмаланган эмес экенин көрсөттү. Ал эми ADHD катышуучуларынын вентралдык стриатумда айырмаланган кайталанган чаралар баштапкы көрсөткүчтөн орточо 24% жогору болгон (бул салыштырмалуу пайыздык өзгөрүүнүн стандарттык катасы 32%, p<0.01) бирок айырмачылык башкарууда маанилүү болгон эмес (Figure 1).

эскиз

Download:

Сүрөт 1. Орточо допамин ташуучусунун жеткиликтүүлүгүнүн сүрөттөрү.

ADHD (n = 18) жана контролдоочу (n = 11) субъекттеринин 12 ай оозеки МП дарылоого чейинки жана андан кийинки орточо допамин ташуучусунун болушунун сүрөттөрү, ошондой эле контролдук субъекттердин баштапкы жана 12 кийинки скандоолору. Сүрөттөр кийинки сапарда ADHD субъектилеринде алынган максималдуу мааниге (таратуу көлөмүнүн катышы) карата масштабдалат жана асан-үсөн шкаласын колдонуу менен берилет. Кызыл эң жогорку маанини, ал эми кочкул кызгылт эң төмөнкү маанини билдирет.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023.g001

эскиз

Download:

Таблица 3. Допамин ташуучусунун жеткиликтүүлүгүнүн өлчөмдөрү [орточо (SD)] (BP)ND) баштапкы (BL) жана 12 ай байкоо (FU) жана ADHD субъекттеринин (BL) алдында жана 12 ай оозеки метилфенидат менен дарылоо (FU) кийин.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023.t003

Базалык сканерлөө үчүн топтордун ортосундагы DAT жеткиликтүүлүгүн салыштыруу (ADHD vs. Controls) айырмаланган эмес (стол 4). Каудатта 1 жылдык текшерүүдө ал кыйла жогору болгон (p<0.007) жана путамен (p<0.005) контролдоолорго караганда ADHD катышуучуларынын. Вентралдык стриатумдагы топтордун ортосунда DAT болушуна байкоо жүргүзүүдө эч кандай айырмачылыктар болгон жок.

эскиз

Download:

Таблица 4. Допамин ташуучусунун жеткиликтүүлүгүнүн өлчөмдөрү [орточо (SD)] (BP)ND) баштапкы (BL) жана 12 ай байкоо (FU) жана ADHD субъекттеринин (BL) алдында жана 12 ай оозеки метилфенидат менен дарылоо (FU) кийин.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023.t004

талкулоо

Бул изилдөө MPH менен узак мөөнөттүү дарылоо адамдын мээсинде MPH клиникалык тиешелүү дозасы менен узак мөөнөттүү дарылоодон кийин DAT neuroplasticity биринчи далил менен камсыз кылуу, ventral striatum менен DAT болушун жогорулатуу экенин көрсөтүп турат. DAT DAны клеткадан тышкаркы мейкиндиктен синаптикалык чейинки терминалга кайра иштетүү үчүн жооптуу [14]. Мембранадагы DAT деңгээли клеткадан тышкаркы DA концентрациясы менен жөнгө салынат; Клеткадан тышкаркы DA аз болгондо DAT деңгээли төмөндөйт жана клеткадан тышкаркы DA жогору болгондо жогорулайт [15]. Ар кандай стимулдаштыруучу дарыларды (мисалы, кокаин, амфетамин) кайталап колдонуу клиникага чейинки моделдерде DAT экспрессиясын өзгөртөт. Бул изилдөөлөр кокаин сыяктуу DAT-блокаторлор болгон стимулдаштыруучу дарылар үчүн метамфетамин жана амфетамин сыяктуу DA чыгаруучу стимуляторлордон айырмаланган натыйжаларды көрсөтөт. MPH сыяктуу кокаин DAT блоктору, өнөкөт башкаруудан кийин DAT экспрессиясын убактылуу жогорулатат [16]. Чынында эле адамдар, өлгөндөн кийин жана сүрөттөө изилдөөлөрү контроль менен салыштырганда өнөкөт кокаинди пайдалануучулардын стриатумунда DAT (20-50%) жогорулаганын көрсөттү. [17], [18]. Бул жогорулаштар кокаинди колдонуунун оордугу менен оң байланышта жана детоксикация менен калыбына келтирилет. Бул кайталанма кокаиндик интоксикациядан улам клеткадан тышкары DAнын өнөкөт көбөйүшүн компенсациялоо үчүн адаптация реакциясына шайкеш келет.

Ошо сыяктуу эле, субхроникалык MPH дарылоо кемирүүчүлөрдөгү DA чыгаруунун басаңдашына алып келет, бул DATтин жогорулашына же авторецепторлордун сезгичтигинин жогорулашына байланыштуу болгон. [19]. ADHD чоң кишилерде биз жакында эле MPH клиникалык дозалары менен узак мөөнөттүү дарылоо striatumда MPH индукциялаган DA көбөйүшүнүн басаңдашына алып келгенин көрсөттүк. [20]. Башка DAT-блокаторлор менен дарылоо сыяктуу эле, бул изилдөөдө MPH узак мөөнөттүү дарылоодон кийин стриатумда DAT экспрессиясынын көбөйүшү MPH узак мөөнөттүү таасиринен өнөкөт DA өркүндөтүлүшүнө жооп катары синаптикалык DAнын тездетилген клиренсин чагылдырышы мүмкүн. [14]. Бул изилдөөдө кийинки клиникалык чаралар субъекттер дары-дармектин (MPH) таасири астында болгон учурда алынган, бул бардык клиникалык симптомдордун олуттуу жакшыргандыгын түшүндүрөт. Бирок, өнөкөт MPHден кийин DATтин жогорулашы майнаптуулуктун начарлашы менен байланышы бар-жогун баалоо үчүн, аларды MPH таасири астында болбогондо (б.а. дарыларды ичердин алдында эртең менен) сынап көрүү максатка ылайык болмок.

Бир нече изилдөөлөр MPH узак мөөнөттүү таасиринин жүрүм-турумдук кесепеттерин изилдеген жана өнөкөт экспозициянын канчалык деңгээлде сабырдуулукка алып келери дагы эле талаш-тартыштуу маселе. Чынында эле, MPH өнөкөт таасири боюнча изилдөөлөр MPH кыймыл-аракетинин таасирине кээ бир документтештирүү менен карама-каршы натыйжаларды билдирди. [21], башкаларга сабырдуулук [22], жана башкалар өзгөргөн жок [23]. Бул карама-каршылыктардын себептери, кыязы, дозалардагы айырмачылыктарды, дарыларды колдонуу шарттарын жана жаныбарлардын жашын чагылдырышы мүмкүн. өнөкөт MPH (терапиялык жактан актуалдуу болгон дозаларды колдонуу), кыянаттык менен пайдаланган дары-дармектердин пайдалуу таасирлери боюнча жыйынтыктар да ырааттуу эмес. Бир изилдөө өспүрүм куракта же бойго жеткенде MPH алдын ала дарылоо кийинчерээк жашоодо кокаиндин пайдалуу эффекттерин (шарттуу жерге артыкчылык менен бааланган) төмөндөткөн деп билдирди. [24], дагы эки [25], [26] Өспүрүм куракта же бойго жеткенде өнөкөт MPH дарылоо кокаиндин бекемдөөчү таасирин күчөткөнүн билдирди (кокаинди өз алдынча башкаруу жана өзүн-өзү башкаруунун кечигүү мөөнөтү менен бааланган). Бул жүрүм-турумдук өзгөрүүлөр мээнин DA активдүүлүгүнүн жарым-жартылай өзгөрүшүн чагылдырышы мүмкүн, анткени DA кыймыл-аракетке, ошондой эле кокаиндин пайдалуу таасирлерине да катышат. Бул изилдөөдө, ADHD субъекттери MPH дарылоого чейинки контролдорго караганда көбүрөөк гиперактивдүүлүктү көрсөтпөсө да, ADHD субъекттериндеги гиперактивдүүлүк / импульсивдүү өлчөм үчүн SWAN упайлары узак мөөнөттүү MPH дарылоодон кийин бир топ кыскарган.

Биз DAT жеткиликтүүлүгүн жогорулатуу DAT фармакологиялык ээлөө үчүн компенсация болуп саналат (50% дан жогору деп болжолдонууда) [27] жана синаптикалык ДАнын жогорулашы. Бул келечектүү дарылоо изилдөөнүн жана DAT пластикалык теориясынын натыйжалары ADHD менен DAT денгээлине байланыштуу адабияттардагы айрым айырмачылыктар дарылоо тарыхын чагылдырышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Ошондой эле кээ бир учурларда MPH фармакологиялык таасири дагы эле бар, ал эми натыйжалар DAT өлчөө менен чаташтырылып жатканын белгилей кетүү керек. [28], бул MPH менен DAT ээлөөсүнөн кийин DAT жеткиликтүүлүгүнүн төмөн өлчөмүнө алып келет. Ошентип, биз DAнын синаптикалык деңгээлинин төмөндөшү ADHDде билдирилген DAT деңгээлдеринин өзгөрүшүнө алып келиши мүмкүн (мээдеги синаптикалык DA деңгээлдеринин тең салмактуулугун сактоо үчүн өзгөрөт) деп болжолдойбуз.

Окуу чектөөлөрү

1. Бул изилдөө ачык MPH дарылоо протоколу катары иштелип чыккан. Идеалында "кош сокур, дары-плацебо рандомизацияланган" дизайнга ээ болуу жакшы болмок, бул бизге дары-дармектерди албаган ADHD субъекттеринде DAT чараларынын өзгөрүшүн баалоого мүмкүндүк берет. 2. Бул ошондой эле адаптация өзгөрүүлөр башкаруу жана ADHD субъекттеринин ортосунда айырмаланган болсо, баа берүү үчүн дары 12 ай алган контролдоо тобу үчүн идеалдуу болмок. Бирок, бул башка долбоорлор этикалык маселелерди козгойт, бул аларды орунсуз кылат. Учурдагы долбоор узак мөөнөттүү дарылоо менен DAT өзгөрүүлөр бар болсо, чечүү үчүн курулган, бирок дары-дармектер токтотулгандан кийин DAT жогорулатуунун узактыгын баалаган эмес. 3. Бир нече катышуучу аялдар болгон жана аларда DAT чаралары изилдөөлөр жүргүзүлгөн этек кир циклинин убактысы менен чаташтырылышы мүмкүн, биз аны көзөмөлдөгөн жокпуз жана жыныс безинин гормондорун өлчөгөн жокпуз. 4. Биз субъекттер MPH курч таасири астында эмес, ал эми кийинки сканерлөө үчүн клиникалык чараларды алган эмес, анткени биз өнөкөт дарылоо менен байкалган DAT көбөйүшү көңүл бурбай начарлашы менен байланышкан же жокпу, текшерүү үчүн мүмкүн эмес.

жыйынтыктоо

Бул жерде биз стимулятордук дарылар менен узак мөөнөттүү дарылоодон улам DATтын жогорулашы жөнүндө кабарлайбыз, бул ADHD менен ооруган адам дарыланбаганда (б.а. дем алыш күндөрү) допаминергиялык сигналдын андан ары төмөндөшүнө алып келиши мүмкүн. ADHD менен кыскарган DA бошотуу даражада көңүл бурбоо менен байланыштуу [29], бул дагы катуу көңүл бурбоо жана дары-дармектердин жогорку дозасын талап кылышы мүмкүн. Узак мөөнөттүү дарылоо менен стимулдаштыруучу дарылардын эффективдүүлүгүн жоготуу боюнча чектелген адабияттар бар болсо да, бул кошумча изилдөөгө татыктуу аймак. Изилдөөлөр MPH токтотулгандан кийин DAT төмөндөшүн жана аларды калыбына келтирүү үчүн зарыл болгон убакытты текшерүү үчүн зарыл.

Acknowledgments

ПЭТ изилдөө Брукхавен улуттук лабораториясында жүргүзүлгөн. Жумушка алуу жана психологиялык скрининг Калифорния университетинде - Ирвинде, Синай Тоодогу Медицина мектебинде жана Дьюк университетинде болгон. Циклотрон операциялары үчүн Давид Шлайерге жана Майкл Шуеллерге ыраазычылык билдиребиз; PET операциялары үчүн Дональд Уорнер, Дэвид Алексоф жана Пол Васка; Коллин Ши, Ювен Сю, Лиза Мюнч жана Пэйтон Кинг радиотрейсерди даярдоо жана анализдөө үчүн, Карен Апелског-Торрес изилдөө протоколун даярдоо үчүн жана Жозеф Инглиш, Барбара Хаббард жана Паулин Картер бейтаптарды багуу үчүн.

Author Contributions

Эксперименттерди ойлоп тапкан жана иштелип чыккан: GJW NDV JMS. Эксперименттерди аткарган: GJW TW SHK JHN FT MJ. Маалыматтарды талдоо: GJW NDV JL CTW HH WZ. Кошулган реагенттер/материалдар/анализ куралдары: JSF. Документти жазган: GJW NDV JMS.

шилтемелер

  1. 1. Del Campo N, Chamberlain SR, Sahakian BJ, Robbins TW (2011) Допамин жана норадреналиндин патофизиологиядагы жана көңүлдүн жетишсиздигинин/гиперактивдүүлүктүн бузулушун дарылоодогу ролу. Биологиялык психиатрия 69: e145–157.
  2. 2. Swanson JM, Volkow ND (2009) Психофармакология: стимулдаштыруучу дарыларды колдонуу жөнүндө түшүнүктөр жана пикирлер. J Балалык психол психиатрия 50: 180–193.
  3. 3. Роза-Нето П, Лу ХС, Камминг П, Придс О, Карребаек Х, ж.б. (2005) стриаталдык допаминдеги метилфенидат менен шартталган өзгөрүүлөр көңүлдүн жетишсиздигинин гиперактивдүүлүк бузулушу менен жабыркаган өспүрүмдөрдө көңүл бурбоо жана импульсивдүүлүк менен байланышат. Neuroimage 25: 868–876.
  4. 4. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Kollins SH, Wigal TL, ж.б. (2012) Вентралдык стриатумда метилфенидат тарабынан пайда болгон дофаминдин көбөйүшү көңүлдүн жетишсиздигинин гиперактивдүүлүк бузулушу менен ооруган кишилерде узак мөөнөттүү симптомдордун жакшыруусу менен байланышкан. Neuroscience журналы 32: 841–849.
  5. 5. Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, ж.б. (2009) ADHD менен допамин сыйлык жолун баалоо: клиникалык кесепеттери. JAMA 302: 1084–1091.
  6. 6. Hamilton M (1959) Рейтинг боюнча тынчсыздануу мамлекеттерин баалоо. Br J Med Psychol 32: 50–55.
  7. 7. Hamilton M (1960) Депрессия үчүн рейтинг шкаласы. J Neurol Neurosurg Психиатрия 23: 56-62.
  8. 8. Conners CK (1998) Көңүл жетишсиздигинин/гиперактивдүүлүктүн бузулушундагы рейтинг шкаласы: баалоо жана дарылоо мониторингинде колдонуу. J Clin Psychiatry 59 Suppl 7: 24–30.
  9. 9. Swanson JM, Schuck S, Porter M, Carlson C, Hartman C, ж.б. (2012) Категориялык жана өлчөмдүү аныктамалар жана ADHD симптомдору баалоо: SNAP тарыхы жана SWAN Rating Scales. Эл аралык билим берүү жана психологиялык баалоо журналы 10: 51–70.
  10. 10. Swanson JM, Sandman CA, Deutsch C, Baren M, (1983) Methylphenidate гидрохлорид менен же эртең мененки тамак алдында берилген: I. Жүрүм-турум, таанып-билүү жана electrophysiologic таасирлери. Педиатрия 72: 49–55.
  11. 11. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Fowler JS, Telang F, et al. (2007) ADHD менен дарылоодо мээнин допамин ташуучу деңгээли жана дары-дармек менен ынгайсыз чоңдор. Neuroimage 34: 1182–1190.
  12. 12. Alexoff DL, Shea C, Fowler JS, King P, Gatley SJ, et al. (1995) Коммерциялык лабораториялык роботту колдонуу менен ПЭТ үчүн плазма киргизүү функциясын аныктоо. Nucl Med Biol 22: 893–904.
  13. 13. Логан Дж, Фоулер Дж.С., Волков Н.Д., Вольф AP, Дьюи С.Л., ж.б. (1990) [N- үчүн колдонулган убакыт-активдүүлүктүн өлчөөлөрүнөн кайтарылуучу радиолиганддык байланыштын графикалык анализи11C-метил] - (-) - кокаин PET адам субъектилерин изилдөө. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740–747.
  14. 14. Gulley JM, Zahniser NR (2003) субстраттар, блокаторлор жана presynaptic рецептордук лиганддар менен допамин ташуучу милдетин тез жөнгө салуу. Eur J Pharmacol 479: 139–152.
  15. 15. Zahniser NR, Doolen S (2001) Na + / Cl- көз каранды нейротрансмиттер ташыгычтардын өнөкөт жана курч жөнгө салуу: дары, субстрат, presynaptic кабылдагычтар жана сигнал системалары. Pharmacol Ther 92: 21–55.
  16. 16. Koff JM, Shuster L, Miller LG (1994) Өнөкөт кокаин башкаруу жүрүм-сенсибилдүүлүк жана striatal допамин ташуучу байланышы убакытка көз каранды өзгөрүүлөр менен байланышкан. J Pharmacol Exp Ther 268: 277–282.
  17. 17. Little KY, Чжан Л, Десмонд Т, Frey KA, Dalack GW, ж.б. (1999) адам кокаин колдонуучулардын Striatal dopaminergic аномалиялар. Am J Psychiatry 156: 238–245.
  18. 18. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, et al. (1998) менен ченегенде курч кокаин абстинент учурунда striatal дофамин ташыгычтар көтөрүлгөн123I] бета-CIT SPECT. Am J Psychiatry 155: 832–834.
  19. 19. Sproson EJ, Chantrey J, Hollis C, Marsden CA, Fonel KC (2001) Presynaptic допамин жана жаш жеткен келемиштердин жүрүм-туруму боюнча кайталап метилфенидат башкаруунун таасири. J Psychopharmacol 15: 67–75.
  20. 20. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Kollins S, Wigal T, ж.б. (2013) ventral striatum менен Methylphenidate-алдын алган дофамин көбөйөт ADHD менен чоъдорго узак мөөнөттүү симптомдору жакшыртуу менен байланышкан. Нейрология журналы басма сөздө.
  21. 21. Crawford CA, McDougall SA, Meier TL, Collins RL, Watson JB (1998) Метилфенидатты кайталап дарылоо жүрүм-турумдун сенсибилизациясын индукциялайт жана арка стриатумда протеинкиназа А жана допамин стимулдаштырган адениллил циклазанын активдүүлүгүн төмөндөтөт. Психофармакология (Берл) 136: 34–43.
  22. 22. McNamara CG, Davidson ES, Schenk S (1993) Амфетамин жана methylphenidate курч жана өнөкөт таасиринен мотор-жандандыруучу таасирлерин салыштыруу. Pharmacol Biochem Behav 45: 729–732.
  23. 23. Kuczenski R, Segal DS (2002) Өспүрүм келемиштердин оозеки метилфенидаттын таасири: клеткадан тышкаркы норэпинефринге артыкчылыктуу таасири жана метамфетаминге сенсибилизация жана кайчылаш сезгичтиктин жоктугу. J Neurosci 22: 7264–7271.
  24. 24. Андерсен SL, Arvanitogiannis A, Pliakas AM, LeBlanc C, Carlezon WA Jr (2002) Өнүгүү учурунда метилфенидаттын таасирине дуушар болгон келемиштерде кокаинге болгон реакциясы өзгөргөн. Nat Neurosci 5: 13–14.
  25. 25. Брэндон КЛ, Маринелли М, Бейкер Л.К., Уайт FJ (2001) Өспүрүм келемиштерде метилфенидат менен дарылоодон кийин кокаинге болгон реактивдүүлүк жана аялуу жогорулаган. Neuropsychopharmacology 25: 651-661.
  26. 26. Schenk S, Izenwasser S (2002) Метилфенидат менен алдын ала дарылоо келемиштерди кокаиндин күчөтүүчү таасирине сезгич кылат. Pharmacol Biochem Behav 72: 651–657.
  27. 27. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, et al. (1998) Допамин ташуучу адамдын мээсинде оозеки метилфенидаттын терапиялык дозалары менен шартталган. Am J Psychiatry 155: 1325–1331.
  28. 28. Krause J, la Fougere C, Krause KH, Ackenheil M, Dresel SH (2005) ADHD менен ооруган бойго жеткен бейтаптарда метилфенидаттын реакциясына стриаталдык допамин ташуучу болушунун таасири. Европалык психиатрия жана клиникалык неврология архивдери 255: 428–431.
  29. 29. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Telang F, Solanto MV, ж.б. (2007) Каудаттагы депрессиянын допаминдик активдүүлүгү жана көңүл жетишсиздиги / гиперактивдүүлүк бузулушу менен чоң кишилерде лимбикалык катышуусунун алдын ала далилдери. Жалпы психиатриянын архивдери 64: 932–940.