Abstract

1. Inleiding

Er zijn nu talloze televisieprogramma's die mensen documenteren die dwangmatig gedrag vertonen dat anders als normaal zou worden beschouwd, maar dit doen op een manier die een ernstige negatieve impact heeft op hun leven en dat van hun gezin. Mensen die lijden aan wat kan worden beschouwd als "niet-drugs" of "gedragsmatige" verslavingen worden steeds vaker gedocumenteerd in de kliniek, en symptomen omvatten dwangmatige activiteiten zoals winkelen, eten, sporten, seksueel gedrag, gokken en videogames (Holden, 2001 ; Studiebeurs c.s., 2006a). Hoewel de onderwerpen van deze televisieprogramma's misschien extreme en zeldzame gevallen lijken, komen dit soort aandoeningen verrassend vaak voor. De prevalentiecijfers in de Verenigde Staten worden geschat op 1-2% voor pathologisch gokken (Welte c.s., 2001), 5% voor dwangmatig seksueel gedrag (Schaffer en Zimmerman, 1990), 2.8% voor eetbuistoornis (Hudson c.s., 2007) en 5-6% voor dwangmatig kopen (Black, 2007).

Hoewel de DSM-IV deze stoornissen en ander "verslavend" gedrag erkent, worden ze momenteel niet geclassificeerd als gedragsverslavingen. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat de DSM-IV de term verslaving vermijdt, zelfs als het gaat om drugsmisbruik, en in plaats daarvan kiest voor de termen 'misbruik' en 'afhankelijkheid'. Binnen de DSM-IV zijn gedragsverslavingen gegroepeerd in categorieën zoals "stofgerelateerde stoornissen", "eetstoornissen" en "stoornissen in de impulsbeheersing die niet elders zijn geclassificeerd" (Holden, 2001; Potenza, 2006). Meer recentelijk is er een trend geweest om na te denken over deze niet-drugsverslavingen om meer op middelenmisbruik en afhankelijkheid te lijken (Rogers en Smit, 2000; Wang c.s., 2004b; Volkow en Wise, 2005; Studiebeurs c.s.., 2006a; Petry, 2006; Teegarden en Bale, 2007; Deadwyler, 2010; Studiebeurs c.s., 2010). In feite passen niet-drugsverslavingen in de klassieke definitie van verslaving, die het gedrag omvat ondanks ernstige negatieve gevolgen (Holden, 2001; Hyman c.s., 2006). Dit fenomeen is gewaardeerd door psychiaters en voorgestelde herzieningen voor de DSM-5 omvatten een categorie van verslaving en gerelateerd gedrag ((APA), 2010). Binnen deze categorie is een categorie Gedragsverslavingen voorgesteld, waaronder pathologisch gokken en mogelijk internetverslaving ((APA), 2010; O'Brien, 2010; Tao c.s., 2010).

Net als verslavingen aan middelen, manifesteren niet-drugsverslavingen zich in vergelijkbare psychologische en gedragspatronen, waaronder verlangen, verminderde controle over het gedrag, tolerantie, terugtrekking en hoge mate van terugval (Marks, 1990; Lejoyeux c.s., 2000; Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik (NIDA) c.s., 2002; Potenza, 2006). Overeenkomsten tussen drugs en niet-medicamenteuze beloningen kunnen ook fysiologisch worden gezien. Functionele neuroimaging-onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat gokken (Breiter c.s., 2001), winkelen (Knutson c.s., 2007), orgasme (Komisaruk c.s., 2004), videospelletjes spelen (Koepp c.s.1998; Hoeft c.s., 2008) en het zien van smakelijk voedsel (Wang c.s., 2004a) activeren veel van dezelfde hersengebieden (dwz het mesocorticolimbische systeem en de verlengde amygdala) als drugsmisbruik (Volkow c.s., 2004). In dit artikel wordt preklinisch bewijs besproken dat natuurlijke versterkers kunnen leiden tot plasticiteit in gedrag en neurotransmissie die vaak doet denken aan aanpassingen die worden waargenomen na blootstelling aan drugsmisbruik, met name psychostimulantia. Omwille van dit overzicht zal plasticiteit ruim worden gedefinieerd als elke aanpassing in gedrag of neurale functie, vergelijkbaar met het gebruik van de term die oorspronkelijk werd beschreven door William James (James, 1890). Synaptische plasticiteit verwijst naar een wijziging op het niveau van de synaps, meestal gemeten met behulp van elektrofysiologische methoden (bijv. veranderingen in de AMPA/NMDA-verhouding). Neurochemische plasticiteit verwijst naar veranderde neurotransmissie (synaptisch of intracellulair) biochemisch gemeten door verschillen in basale of opgewekte niveaus van zender, receptor of transporteur, of door een blijvende verandering in de fosforyleringstoestand van een van deze moleculen. Gedragsplasticiteit verwijst naar elke aanpassing in gedrag (verschillende voorbeelden worden besproken in paragraaf 1.1).

Neurale circuits die ten grondslag liggen aan de codering van natuurlijke beloningen, worden verondersteld te zijn "gekaapt" door drugsmisbruik, en de plasticiteit in deze circuits wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor de gedragsplasticiteit (dwz toegenomen zoeken naar en verlangen naar drugs) die kenmerkend is voor verslaving (Kelley en Berridge, 2002; Aston-Jones en Harris, 2004; Kalivas en O'Brien, 2008; Wanat c.s., 2009b). Bewijs voor deze kaping wordt gezien in verschillende vormen van plasticiteit in hersengebieden waarvan bekend is dat ze de motivatie, uitvoerende functie en beloningsverwerking beïnvloeden (Kalivas en O'Brien, 2008; Thomas c.s., 2008; Frascella c.s., 2010; Koob en Volkow, 2010; Pierce en Vanderschuren, 2010; Russisch c.s., 2010). Diermodellen hebben ons een momentopname gegeven van de ingrijpende veranderingen die het toedienen van drugsmisbruik kan veroorzaken. Aanpassingen variëren van veranderde neurotransmitterniveaus tot veranderde celmorfologie en veranderingen in transcriptionele activiteit (Robinson en Kolb, 2004; Kalivas c.s., 2009; Russisch c.s.., 2010). Verschillende groepen hebben ook melding gemaakt van misbruik van drugs die de synaptische plasticiteit veranderen in belangrijke hersengebieden die betrokken zijn bij drugsverslaving (voor een overzicht, zie (Winder c.s., 2002; Kauer en Malenka, 2007; Luscher en Bellone, 2008; Thomas c.s.., 2008). De meeste van de beschreven neuroadaptaties waren in gebieden van het mesocorticolimbische systeem en de verlengde amygdala (Grueter c.s., 2006; Schramm-Sapyta c.s., 2006; Kauer en Malenka, 2007; Kalivas c.s.., 2009; Koob en Volkow, 2010; Russisch c.s.., 2010; Mameli c.s., 2011). Op basis van bekende rollen van deze regio's bij het reguleren van de stemming, het verwerken van natuurlijke beloningen en gemotiveerd gedrag, wordt algemeen aangenomen dat deze plasticiteit ten grondslag ligt aan de onaangepaste gedragsveranderingen die samenhangen met verslaving. Bij mensen omvatten enkele van deze veranderingen een verminderde besluitvorming, verminderd plezier van natuurlijke beloningen (anhedonia) en verlangen (Majewska, 1996; Bechara, 2005; O'Brien, 2005). In diermodellen kunnen deze veranderde gedragingen worden bestudeerd met neurologische gedragsmetingen na een voorgeschiedenis van medicijntoediening, en men denkt dat analoge hersengebieden deze maatregelen bemiddelen (Markou en Koob, 1991; Shaham c.s., 2003; Bevins en Besheer, 2005; Winstanley, 2007). Deze maatregelen vormen de basis voor preklinische testen van farmacotherapieën die nuttig kunnen zijn bij de behandeling van verslaving.

Recent bewijs suggereert dat niet-drugsverslavingen kunnen leiden tot neuro-adaptaties die vergelijkbaar zijn met die gerapporteerd bij langdurig drugsgebruik. Hoewel de meeste van deze voorbeelden van plasticiteit voortkomen uit dierstudies, bevatten rapporten ook voorbeelden uit studies bij mensen. In deze review zullen we het concept onderzoeken dat natuurlijke beloningen in staat zijn om neurale en gedragsplasticiteit te induceren op manieren die analoog zijn aan drugsverslaving. Toekomstige studie van dit fenomeen kan ons inzicht geven in gedragsverslavingen en "cross-over" farmacotherapieën bevorderen die zowel drugs- als niet-drugsverslavingen ten goede kunnen komen (Frascella c.s.., 2010).

2. Voedselbeloning

Misschien wel de meest uitgebreid bestudeerde beloning is die van voedsel. Voedsel is de ultieme beloning in veel onderzoeken naar knaagdieren en is gebruikt als een versterker in procedures zoals operante (zelftoediening) taken, runway-tests, doolhofleren, goktaken en plaatsconditionering (Skinner, 1930; Ettenberg en Camp, 1986 ; Kandel c.s., 2000; Kelly, 2004; Tzschentke, 2007; Zeeb c.s., 2009). Bij ratten die waren getraind om op een hendel te drukken om intraveneuze zelftoediening van medicijnen te ontvangen, werd aangetoond dat zeer smakelijke voedingsmiddelen zoals suiker en sacharine de zelftoediening van cocaïne en heroïne verminderen (Carroll c.s., 1989; Lenoir en Ahmed, 2008), en het is aangetoond dat deze natuurlijke versterkers cocaïne overtreffen bij zelftoediening naar keuze bij de meerderheid van de geteste ratten (Lenoir c.s., 2007; Kantine c.s., 2010). Dit zou erop kunnen wijzen dat zoet voedsel een hogere versterkende waarde heeft dan cocaïne, zelfs bij dieren met een lange geschiedenis van drugsgebruik (Cantin et al., 2010). Hoewel dit fenomeen in de huidige modellen van cocaïneverslaving als een zwakte kan verschijnen, geeft een minderheid van de ratten de voorkeur aan cocaïne boven suiker of sacharine (Cantin et al., 2010). Het is mogelijk dat deze dieren een "kwetsbare" populatie vertegenwoordigen, die relevanter is voor de menselijke conditie. Dit begrip wordt verder onderzocht in de discussie (paragraaf 6.1).

Werk van veel laboratoria heeft voorbeelden van plasticiteit aangetoond in beloningsgerelateerde circuits na toegang tot smakelijk voedsel. Neurologische gedragsaanpassingen na een voorgeschiedenis van smakelijke voedselinname zijn vergeleken met die waargenomen na misbruik van drugs, wat verschillende wetenschappers ertoe heeft aangezet te suggereren dat ontregeling van voedselinname vergelijkbaar kan zijn met verslaving (Hoebel c.s.1989; Le Magnen, 1990; Wang et al., 2004b; Volkow en Wise, 2005; Davis en Carter, 2009; Nair c.s., 2009a; Corsica en Pelchat, 2010). Het laboratorium van Bartley Hoebel heeft uitgebreide gegevens die gedragsplasticiteit aantonen na een geschiedenis van intermitterende toegang tot suiker, wat hem en zijn collega's ertoe heeft gebracht suikerconsumptie voor te stellen die voldoet aan de criteria voor verslaving (Avena c.s., 2008). Dit idee wordt ondersteund door het feit dat verschillende voorbeelden van plasticiteit die worden gezien na herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen ook worden waargenomen na intermitterende toegang tot niet alleen suiker, maar ook vet. Verschillende soorten smakelijk voedsel zijn gebruikt om plasticiteit te bestuderen, waaronder hoge suiker-, vetrijke en "westerse" of "cafetaria" -diëten om te proberen verschillende menselijke eetpatronen te modelleren.

Tijdens herhaalde toegang tot suiker wordt een escalatie van de inname waargenomen (Colantuoni c.s., 2001), een fenomeen dat eerder in verband werd gebracht met zelftoediening van cocaïne en heroïne (Ahmed en Koob, 1998; Roberts c.s., 2007). Escalatie is een toename van de inname die optreedt tijdens de beginfase (bijv. het eerste uur van een sessie van zes uur) van zelftoediening na een voorgeschiedenis van herhaalde sessies, een fenomeen waarvan wordt gedacht dat het menselijke patronen van medicijninname nabootst (Koob en Kreek, 2007 ). Na het verwijderen van toegang tot suiker of vet treden ontwenningsverschijnselen op, waaronder angst- en depressief gedrag (Colantuoni .). c.s., 2002; Teegarden en Bale, 2007). Na deze periode van "onthouding" onthullen operante testen "hunkering" en "zoekgedrag" naar suiker (Avena c.s., 2005) of dik (Ward c.s., 2007), evenals "incubatie van verlangen" (Grimm c.s., 2001; Lu c.s., 2004; Grimm c.s., 2005) en "terugval" (Nair c.s., 2009b) na onthouding van suiker. Wanneer dieren na een periode van onthouding opnieuw worden blootgesteld aan suiker, consumeren ze zelfs een veel grotere hoeveelheid suiker dan tijdens eerdere sessies (Avena et al., 2005). Dit deprivatie-effect werd oorspronkelijk beschreven voor alcohol (Sinclair en Senter, 1968), en wordt beschouwd als een ander preklinisch model van hunkering en terugval (McBride en Li, 1998; Spanagel en Holter, 1999). Ten slotte, na intermitterende blootstelling aan een vetrijk dieet, werd het zoeken naar voedsel voortgezet ondanks de nadelige gevolgen (Teegarden en Bale, 2007; Johnson en Kenny, 2010), wat is voorgesteld als een dierlijk gevolg van riskante verwerving van drugs die wordt gezien bij menselijke verslaafden (Deroche-Gamonet) c.s., 2004).

Een andere indicatie van plasticiteit veroorzaakt door voeding is dat een "kruissensibilisatie" van de locomotorische activiteit tussen intermitterende suikerinname en psychostimulantia kan worden geïnduceerd in beide volgorde van behandeling (Avena en Hoebel, 2003b, a; Gosnell, 2005). Kruissensibilisatie is een fenomeen dat optreedt na eerdere blootstelling aan een omgevings- of farmacologisch agens (zoals respectievelijk een stressor of psychostimulant) dat resulteert in een verhoogde respons (meestal locomotorisch) op een ander omgevings- of farmacologisch agens (Antelman c.s., 1980; O'Donnell en Miczek, 1980; Kalivas c.s.1986; Vezina c.s., 1989). Sensibilisatieprocessen waarbij psychostimulantia betrokken zijn, omvatten mesolimbische DA-neuronen, en er wordt aangenomen dat kruissensibilisatie optreedt door gemeenschappelijke werkingsmechanismen tussen twee stimuli (Antelman et al.1980; Herman c.s., 1984; Kalivas en Stewart, 1991; Zelf en Nestler, 1995). Kruissensibilisatie voor psychostimulantia wordt ook gezien bij dieren die tijdens de perinatale periode en na het spenen een hoog suiker-/vetdieet kregen (Shalev c.s., 2010). Om te bepalen of blootstelling aan een vetrijk dieet de "belonende" (versterkende) effecten van een drugsmisbruik zou kunnen veranderen, hebben Davis et al. geteste dieren die een vetrijk dieet kregen voor veranderde gevoeligheid voor amfetamine met behulp van een geconditioneerd plaatsvoorkeur (CPP) paradigma (Davis c.s., 2008). In dit model mogen dieren eerst een apparaat met meerdere kamers verkennen (de pre-test) waarbij elke kamer verschillende visuele, tactiele en/of olfactorische signalen heeft. Tijdens conditioneringssessies worden de dieren opgesloten in een van de kamers en gekoppeld aan een beloning (bijvoorbeeld amfetamine-injectie of voedsel in de kamer). Deze sessies worden herhaald en afgewisseld met conditioneringssessies waarbij een andere kamer van het apparaat wordt gekoppeld aan de controleconditie (bijv. injectie met zoutoplossing of geen voedsel). De testfase wordt uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de pre-test en CPP wordt aangetoond wanneer dieren een significante voorkeur tonen voor de kamer die gepaard ging met de beloning voor het medicijn of niet-medicament. Davis et al. ontdekte dat ratten die gevoed werden met een hoog vetgehalte geen geconditioneerde plaatsvoorkeur voor amfetamine ontwikkelden, wat wijst op een kruistolerantie tussen de inname van vetrijk voedsel en de geconditioneerde versterkende effecten van amfetamine (Davis et al., 2008).

Ontwenning is een fenomeen dat ook wordt waargenomen na herhaalde blootstelling aan zeer smakelijke voedingsmiddelen. Somatische ontwenningsverschijnselen die gewoonlijk worden geassocieerd met naloxon neergeslagen opiaatontwenning kan ook worden versneld door naloxon of voedselbeperking na intermitterende suiker (Colantuoni et al., 2002) of een dieet in cafetariastijl (Le Magnen, 1990). Verhoogde drempels voor beloning van hersenstimulatie, die vaak worden waargenomen na ontwenning van cocaïne, alcohol, amfetamine en nicotine (Simpson en Annau, 1977; Cassens c.s., 1981; Markou en Koob, 1991; Schulteis c.s., 1995; Wise en Munn, 1995; Epping-Jordanië c.s.1998; Rylkova c.s., 2009), worden waargenomen bij ratten na 40 dagen toegang tot een cafetariadieet naast regulier voer, en dit effect hield ten minste 14 dagen aan na stopzetting van het vetrijke voedsel (Johnson en Kenny, 2010). Deze maat is vaak gebruikt om een ​​toestand van relatieve anhedonie te beschrijven die wordt gekenmerkt door een lagere tonus van endogene hersenbeloningssystemen (Kenny, 2007; Wise, 2008; Bruijnzeel, 2009; Carlezon en Thomas, 2009) en wordt verondersteld de voortdurende inname van drugs te reguleren (en misschien voedsel) om deze toestand te verlichten (een fenomeen dat bekend staat als negatieve versterking) (Katoen c.s., 2008; Koob, 2010).

Naast gedragsplasticiteit is overmatige inname van bepaalde soorten voedsel ook in verband gebracht met neurochemische plasticiteit. Vooral dopamine- en opioïde-signalering lijkt gevoelig te zijn voor aanpassingen na intermitterende toegang tot voedingsmiddelen met veel suiker of vet. In het NAc verhogen intermitterende voedingsepisodes met toegang tot suiker en voer het D1- en D3-receptorgehalte (mRNA of eiwit), terwijl de D2-receptoren in het NAc en het dorsale striatum worden verlaagd (Colantuoni c.s.., 2001; bel c.s., 2002; spangler c.s., 2004). Dit effect werd ook waargenomen bij uitgebreide toegang tot een vetrijk dieet bij ratten, waarbij de grootste afname van D2 optrad bij de zwaarste ratten (Johnson en Kenny, 2010). Deze aanpassingen in accumbale en striatale dopaminereceptoren komen overeen met die welke worden waargenomen bij knaagdieren die herhaaldelijk cocaïne of morfine hebben toegediend (Alburges c.s.1993; Unterwald c.s., 1994a; spangler c.s., 2003; Conrad c.s., 2010). Verder worden verlagingen van striatale D2-receptoren ook gezien bij gebruikers van menselijke psychostimulantia en alcoholisten (Volkow c.s., 1990; Volkow c.s., 1993; Volkow c.s., 1996; Zijlstra c.s.., 2008), en bij obese volwassenen, waar het D2-gehalte negatief correleerde met de body mass index (Wang c.s.., 2004b). Endogene opioïde signalering wordt ook sterk beïnvloed door voeding (Gosnell en Levine, 2009). Intermitterende suiker- of zoet/vet-dieet verhoogt de binding van mu-opioïdreceptoren in het NAc, de cingulate cortex, de hippocampus en de locus coeruleus (Colantuoni c.s.., 2001) en verlaagt enkefaline-mRNA in NAc (Kelley c.s., 2003; spangler c.s.., 2004). Neurochemische plasticiteit in mesolimbische DA en opioïde signalering is ook aangetoond bij de nakomelingen van vrouwelijke muizen die tijdens de zwangerschap vetrijk voedsel kregen (Vucetic c.s., 2010). Deze nakomelingen hebben een verhoogde dopaminetransporter (DAT) in het ventrale tegmentale gebied (VTA), NAc en prefrontale cortex (PFC), en verhoogde preproenkefaline- en mu-opioïde-receptoren in het NAc en PFC (Vucetic). c.s.., 2010). Interessant genoeg waren deze veranderingen geassocieerd met epigenetische modificatie (hypomethylering) van de promotorelementen voor alle aangetaste eiwitten.

De effecten op het corticotropine-releasing factor (CRF)-systeem door diëten met veel vet en veel suiker doen ook denken aan die van drugsmisbruik. CRF in de amygdala was verhoogd na een ontwenning van 24 uur uit een vetrijk dieet, terwijl dieren die op dit dieet werden gehouden ongewijzigde amygdala CRF hadden (Teegarden en Bale, 2007). In preklinische modellen wordt aangenomen dat deze veranderde CRF-signalering ten grondslag ligt aan negatieve versterkingsprocessen en verhoogde "binge" -inname van ethanol (Koob, 2010). Als gevolg hiervan worden CRF-antagonisten voorgesteld voor de behandeling van alcoholisme en drugsverslaving (Sarnyai c.s., 2001; Koob c.s., 2009; Lowery en Thiele, 2010). Op basis van deze gegevens kan ook worden verwacht dat CRF-antagonisten individuen helpen zich te onthouden van voedingsmiddelen met een hoog vet-/suikergehalte tijdens de overgang naar een gezonder dieet.

Transcriptiefactoren zijn een andere klasse van moleculen die betrokken zijn bij het mediëren van blijvende effecten van drugsmisbruik door de genexpressie direct te beïnvloeden (McClung en Nestler, 2008). Ter ondersteuning van het idee dat voedsel neurale plasticiteit kan induceren, worden verschillende transcriptiefactoren ook veranderd door het dieet. NAc-fosfo-CREB was 24 uur na stopzetting van een koolhydraatrijk dieet en zowel 24 uur als 1 week na stopzetting van een vetrijk dieet verlaagd, terwijl de transcriptiefactor delta FosB wordt verhoogd tijdens toegang tot een vetrijk dieet (Teegarden en Bale, 2007 ) of sucrose (Wallace c.s., 2008). In het NAc wordt ook een verlaagde fosfo-CREB waargenomen tijdens perioden van ontwenning van amfetamine en morfine (McDaid c.s., 2006a; McDaid c.s., 2006b), en delta FosB is ook verhoogd na het stoppen met deze medicijnen, evenals cocaïne, nicotine, ethanol en fencyclidine (McClung c.s., 2004; McDaid c.s.., 2006a; McDaid c.s.., 2006b). Net als hun voorgestelde rol bij het verhogen van het zoekgedrag naar medicijnen, kunnen deze neuroadaptaties ook het daaropvolgende voedingsgedrag beïnvloeden, aangezien overexpressie van delta FosB in het ventrale striatum de motivatie om voedsel te verkrijgen verhoogt (Olausson c.s., 2006) en sucrose (Wallace c.s.., 2008).

Synaptische plasticiteit in verslavingsgerelateerde circuits is gekoppeld aan in vivo het toedienen van talrijke drugsmisbruiken. In de VTA induceren verschillende klassen van verslavende, maar niet niet-verslavende psychoactieve drugs synaptische plasticiteit (Saal c.s., 2003; Stuber c.s., 2008a; Wanaat c.s., 2009a). Tot op heden zijn er zeer weinig gegevens die rechtstreeks de effecten van voedsel op synaptische plasticiteit in verslavingsgerelateerde neurocircuits meten. Operant leren geassocieerd met voedsel (chow of sucrosepellets) verhoogde AMPA/NMDA-verhoudingen in het ventrale tegmentale gebied tot zeven dagen na de training (Chen c.s., 2008a). Bij zelftoediening van cocaïne hield het effect tot drie maanden aan, en dit effect werd niet gezien bij passieve toediening van cocaïne (Chen c.s.., 2008a). Miniatuur-EPSP-frequentie in de VTA was ook verhoogd tot drie maanden na zelftoediening van cocaïne en tot drie weken na zelftoediening van sucrose (maar niet van chow), wat suggereert dat glutamaterge signalering pre- en postsynaptisch wordt versterkt (Chen c.s.., 2008a).

Deze gegevens suggereren dat sommige maten van synaptische plasticiteit in het mesolimbische systeem (bijv. AMPA/NMDA-verhoudingen) in het algemeen geassocieerd kunnen zijn met leren door eetlust. Dit wordt ondersteund door het feit dat Pavloviaans leren geassocieerd met voedselbeloning VTA LTP blokkeerde tijdens acquisitie (dag 3 van conditionering) (Stuber c.s., 2008b). Hoewel op dag 3 bewijs van plasticiteit werd waargenomen, was het twee dagen later afwezig, wat suggereert dat zelftoediening duidelijk leidt tot meer duurzame plasticiteit in deze circuits (Stuber c.s.., 2008b). Dit lijkt ook het geval te zijn voor plasticiteit geassocieerd met zelftoediening van cocaïne, aangezien herhaalde niet-contingente door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in de VTA ook van korte duur is (Borgland c.s., 2004; Chen c.s.., 2008a). De aard van deze operante studies doet echter geen afbreuk aan het feit dat uitgebreide toegang tot smakelijk voedsel kan leiden tot langdurige synaptische plasticiteit. Tijdens typische operante conditioneringsstudies krijgen dieren veel minder toegang tot voedselbeloning dan tijdens vrije voeding of geplande toegang. Toekomstige studies zullen moeten worden uitgevoerd om de effecten van uitgebreide toegang tot zeer smakelijk voedsel op synaptische plasticiteit te bepalen.

3. Seksuele beloning

Seks is een beloning die, net als voedsel, cruciaal is voor het voortbestaan ​​van een soort. Net als voedsel en verschillende soorten drugs, verhoogt seksueel gedrag mesolimbische DA (Meisel c.s., 1993; Mermelstein en Becker, 1995). Het is ook een gedrag dat is gemeten in termen van versterkende waarde door operant (Beach en Jordan, 1956; Caggiula en Hoebel, 1966; Everitt c.s.1987; Crawford c.s., 1993) en plaatsconditioneringsmethoden (Paredes en Vazquez, 1999; Martinez en Paredes, 2001; Tzschentke, 2007). Mensen die worden behandeld voor dwangmatig seksueel gedrag (gecategoriseerd als "seksuele stoornis niet anders gespecificeerd" in de DSM-IV) hebben veel symptomen die verband houden met drugsverslaving, waaronder escalatie, terugtrekking, moeite met het stoppen of verminderen van activiteit en aanhoudend seksueel gedrag ondanks nadelige gevolgen gevolgen hebben (Orford, 1978; Gold en Heffner, 1998; Garcia en Thibaut, 2010). Gezien deze aanpassingen in gedrag, is het redelijk om zich voor te stellen dat significante neuroadaptaties optreden in mesocorticolimbische circuits. Zoals gezien bij herhaalde blootstelling aan suiker, herhaalde seksuele ontmoetingen bij mannelijke ratten kruissensibilisatie met amfetamine in een bewegingsanalyse (Pitchers c.s., 2010a). Herhaalde seksuele ontmoetingen verhogen ook de sucroseconsumptie en plaatsen de voorkeur voor amfetamine met een lage dosis, wat wijst op kruissensibilisatie tussen seksuele ervaring en drugsbeloning (Wallace c.s.., 2008; werpers c.s., 2010b). Ook vergelijkbaar met de sensibiliserende effecten van drugsmisbruik (Segal en Mandell, 1974; Robinson en Becker, 1982; Robinson en Berridge, 2008), sensibiliseren herhaalde seksuele ontmoetingen de NAc DA-reactie op een latere seksuele ontmoeting (Kohlert en Meisel, 1999) . Kruissensibilisatie is ook bidirectioneel, omdat een geschiedenis van amfetaminetoediening seksueel gedrag vergemakkelijkt en de bijbehorende toename van NAc DA verbetert (Fiorino en Phillips, 1999).

Zoals beschreven voor voedselbeloning, kan seksuele ervaring ook leiden tot activering van plasticiteitsgerelateerde signaalcascades. De transcriptiefactor delta FosB is verhoogd in het NAc, PFC, dorsale striatum en VTA na herhaald seksueel gedrag (Wallace c.s.., 2008; werpers c.s.., 2010b). Deze natuurlijke toename van delta FosB of virale overexpressie van delta FosB binnen het NAc moduleert seksuele prestaties, en NAc-blokkade van delta FosB verzwakt dit gedrag (Hedges c.s., 2009; werpers c.s.., 2010b). Verder verbetert virale overexpressie van delta FosB de geconditioneerde plaatsvoorkeur voor een omgeving die gepaard gaat met seksuele ervaring (Hedges c.s.., 2009). De MAP-kinase-signaleringsroute is een andere plasticiteitsgerelateerde route die wordt gebruikt tijdens herhaalde seksuele ervaringen (Bradley c.s., 2005). Bij seksueel ervaren vrouwen leidde een seksuele ontmoeting tot verhoogde pERK2 in het NAc (Meisel en Mullins, 2006). Verhogingen van NAc pERK worden veroorzaakt door verschillende drugsmisbruik, maar niet door niet-verslavende psychoactieve drugs, wat suggereert dat NAc ERK-activering geassocieerd kan zijn met plasticiteit geassocieerd met verslaving (Valjent c.s., 2004). Verder bleek uit een recente studie dat pERK werd geïnduceerd door seksuele activiteit in dezelfde neuronen van de NAc, basolaterale amygdala en cortex anterior cingulate die eerder werden geactiveerd door methamfetamine (Frohmader c.s., 2010). Deze unieke selectiviteit suggereert dat activering van deze signaalcascade in NAc en andere mesocorticolimbische regio's specifiek kan leiden tot plasticiteit die toekomstig eetlustgedrag bevordert (Girault c.s., 2007).

De neurale structuur in het mesocorticolimbische systeem is ook veranderd na seksuele ervaring. Pitchers en collega's rapporteerden onlangs een toename van dendrieten en dendritische stekels in het NAc bij ratten tijdens "terugtrekking" uit seksuele ervaring (Pitchers c.s.., 2010a). Dit breidt uit op andere gegevens die aantonen dat seksuele ervaring de dendritische morfologie kan veranderen op een manier die analoog is aan herhaalde blootstelling aan drugs (Fiorino en Kolb, 2003; Robinson en Kolb, 2004; Meisel en Mullins, 2006).

4. Oefening Beloning

Toegang tot een loopwiel voor oefeningen dient als versterker bij laboratoriumknaagdieren (Belke en Heyman, 1994; Belke en Dunlop, 1998; Lett c.s., 2000). Net als drugsmisbruik en andere natuurlijke beloningen, wordt lichaamsbeweging bij knaagdieren geassocieerd met verhoogde DA-signalering in het NAc en striatum (Freed en Yamamoto, 1985; Hattori c.s., 1994). Lichaamsbeweging verhoogt ook de hersen- en plasmaspiegels van endogene opioïden bij mensen en knaagdieren (Christie en Chesher, 1982; Janal c.s., 1984; Schwarz en Kindermann, 1992; Asahina c.s., 2003). Een doelwit van deze opioïden is de mu-opiaatreceptor, een substraat van opiaten die misbruikt worden, zoals heroïne en morfine. Deze overlap lijkt zich ook uit te strekken tot gedragsreacties op drugsmisbruik. In tegenstelling tot de natuurlijke beloningen die tot nu toe zijn besproken, hebben de meeste onderzoeken aangetoond dat blootstelling aan lichaamsbeweging de effecten van drugsmisbruik verzacht. Zelftoediening van morfine, ethanol en cocaïne wordt bijvoorbeeld allemaal verminderd na inspanning (Cosgrove c.s., 2002; Smit c.s., 2008; Ehringer c.s., 2009; Hosseini c.s., 2009). Bewegingservaring verzwakte CPP tot MDMA en cocaïne en verminderde ook de MDMA-toename in NAc DA (Chen c.s., 2008b; Thanos c.s., 2010). Oefening voorafgaand aan zelftoedieningstraining was ook in staat om het zoeken naar en herstel van drugs te verminderen, hoewel in dit onderzoek zelftoediening van cocaïne niet werd beïnvloed (Zlebnik c.s., 2010). In een soortgelijk onderzoek waren het zoeken naar cocaïne en het herstel van cue verminderd bij ratten die trainden tijdens een periode van drugsonthouding (Lynch c.s., 2010). Bij dieren met een voorgeschiedenis van loopwielervaring leidt het intrekken van de toegang tot het wiel tot ontwenningsverschijnselen zoals medicijnen, waaronder verhoogde angst en agressie, en gevoeligheid voor ontwenningsverschijnselen door naloxon (Hoffmann c.s.1987; Kanarek c.s., 2009).

Naast veranderde gedragsreacties op drugsmisbruik, is er neurochemische plasticiteit die wordt weerspiegeld door verhoogde dynorfine in het striatum en NAc na hardlopen, een fenomeen dat ook wordt waargenomen bij menselijke cocaïneverslaafden en bij dieren na toediening van cocaïne of ethanol (Lindholm c.s., 2000; Werme c.s., 2000; Wee en Koob, 2010). De transcriptiefactor delta FosB doet ook denken aan met geneesmiddelen geassocieerde neurale plasticiteit en wordt geïnduceerd in het NAc van dieren met ervaring met wielrennen (Werme c.s., 2002). Deze veranderingen kunnen ten grondslag liggen aan de toestand van "terugtrekking" die wordt waargenomen na verwijdering van toegang tot het loopwiel bij dieren met eerdere toegang (Hoffmann c.s.., 1987; Kanarek c.s.., 2009). Omgekeerd wordt lichaamsbeweging tijdens onthouding van geneesmiddelen ook geassocieerd met een vermindering van herstel-geïnduceerde activering van ERK in de PFC (Lynch c.s.., 2010). Dit is een bijzonder relevante bevinding gezien de rol van ERK in veel aspecten van verslaving (Valjent c.s.., 2004; Lu c.s., 2006; Girault c.s.., 2007) en de bevinding dat ERK-activering binnen de PFC geassocieerd is met incubatie van hunkering naar drugs (Koya c.s., 2009). Striatale niveaus van de dopamine D2-receptor zijn ook gemeld na inspanning (MacRae c.s., 1987; Foley en Fleshner, 2008), een effect dat tegengesteld is aan dat waargenomen na zelftoediening van psychostimulantia bij knaagdieren, primaten en mensen (Volkow c.s.., 1990; Nader c.s., 2002; Conrad c.s.., 2010). Het is mogelijk dat deze aanpassingen kunnen bijdragen aan een "beschermend" effect van lichaamsbeweging met betrekking tot drugsmisbruik/-verslaving. Ondersteuning voor dit idee komt van studies die eerder in deze sectie zijn genoemd en die verminderde zelftoediening, zoeken en herstel van geneesmiddelen aantonen bij dieren die mogen sporten. Er is ook steun dat lichaamsbeweging de zelftoediening van geneesmiddelen kan "overtreffen", aangezien wielrennen de inname van amfetamine vermindert wanneer beide versterkers gelijktijdig beschikbaar waren (Kanarek c.s., 1995).

Oefening heeft ook effecten in de hippocampus, waar het de plasticiteit beïnvloedt (weerspiegeld in verhoogde LTP en verbeterd ruimtelijk leren) en de neurogenese en de expressie van verschillende plasticiteitsgerelateerde genen verhoogt (Kanarek c.s.., 1995; van Praag c.s.1999; Gomez-Pinilla c.s., 2002; Molteni c.s., 2002). Verminderde hippocampale neurogenese is in preklinische studies in verband gebracht met depressief gedrag (Duman c.s., 1999; Sahay en Hen, 2007), en consistent met het vermogen om hippocampale neurogenese te verhogen, is aangetoond dat lichaamsbeweging een antidepressief effect heeft bij een depressieve lijn van ratten (Bjornebekk c.s., 2006), en om depressieve symptomen bij menselijke patiënten te verbeteren (Ernst c.s., 2006). Gezien een recent gerapporteerd verband tussen onderdrukking van hippocampale neurogenese en verhoogde cocaïne-inname en zoekgedrag bij de rat (Noonan c.s., 2010) samen met eerder bewijs dat blootstelling aan stress (een behandeling die de neurogenese van de hippocampus vermindert), de inname van geneesmiddelen verhoogt (Covington en Miczek, 2005), is het belangrijk om de effecten van lichaamsbeweging op de hippocampusfunctie te overwegen naast die op de mesolimbische functie. Omdat lichaamsbeweging leidt tot plasticiteit in zowel depressie-gerelateerde circuits (dwz hippocampus) als drugs-zoekende gerelateerde circuits (dwz het mesolimbische systeem), is het moeilijk om te bepalen waar de precieze plaats van de "anti-drug-zoekende" effecten van lichaamsbeweging bestaat.

In overeenstemming met de effecten van lichaamsbeweging op de beloning van medicijnen, zijn er ook aanwijzingen dat hardlopen de voorkeur voor natuurlijke versterkers kan verminderen. Onder omstandigheden met beperkte toegang tot voedsel, zullen ratten die constant toegang hebben tot het loopwiel, feitelijk ophouden te eten tot ze sterven (Routtenberg en Kuznesof, 1967; Routtenberg, 1968). Dit extreme fenomeen wordt alleen waargenomen wanneer perioden van toegang tot voedsel optreden met voortdurende toegang tot een loopwiel, hoewel het kan suggereren dat blootstelling aan lichaamsbeweging de motivatie in het algemeen kan verminderen voor zowel drugs- als niet-medicamenteuze bekrachtigers. Een laatste overweging van de effecten van lichaamsbeweging is dat een loopwiel in de dierenkooi kan fungeren als een vorm van milieuverrijking. Hoewel het moeilijk is om milieuverrijking volledig los te koppelen van lichaamsbeweging (dieren die in EE gehuisvest zijn meer bewegen), zijn dissocieerbare effecten van EE en lichaamsbeweging gerapporteerd (van Praag c.s.., 1999; Olson c.s., 2006).

5. Nieuwheid / Sensorische stimulatie / Milieuverrijking

Nieuwe stimuli, zintuiglijke stimulatie en verrijkte omgevingen versterken allemaal dieren, waaronder knaagdieren (Van de Weerd c.s.1998; Besheer c.s., 1999; Bevins en Bardo, 1999; Mellen en Sevenich MacPhee, 2001; Dommett c.s., 2005; Kaïn c.s., 2006; Olsen en Winder, 2009). Van nieuwe omgevingen, zintuiglijke stimuli en omgevingsverrijking (EE) is aangetoond dat ze het mesolimbische DA-systeem activeren (Chiodo c.s.1980; Horvitz c.s., 1997; Rebecca c.s., 1997a; Rebecca c.s., 1997b; Hout en Rebec, 2004; Dommett c.s.., 2005; Segovia c.s., 2010), wat duidt op overlap met verslavingscircuits. In menselijke populaties is het zoeken naar sensatie en nieuwigheid in verband gebracht met gevoeligheid, inname en ernst van drugsmisbruik (Cloninger, 1987; Kelly c.s., 2006); zie voor een overzicht (Zuckerman, 1986). Bij knaagdieren is de respons op nieuwheid ook gecorreleerd met daaropvolgende zelftoediening van geneesmiddelen (Piazza c.s., 1989; Kaïn c.s., 2005; Meijer c.s., 2010), wat suggereert dat deze twee fenotypen covariëren. Op basis van deze en neurochemische gegevens wordt aangenomen dat er overlap is in mesocorticolimbische circuits die ten grondslag liggen aan de respons op nieuwigheid en misbruikte medicijnen (Rebec c.s.., 1997a; Rebecca c.s.., 1997b; Bardo en Dwoskin, 2004). Sensorische stimuli (vooral visuele en auditieve stimuli) zijn bestudeerd vanwege hun versterkende eigenschappen (Marx c.s., 1955; Stewart, 1960; Kaïn c.s.., 2006; Liu c.s., 2007; Olsen en Winder, 2010), en we hebben onlangs een betrokkenheid aangetoond van dopaminerge en glutamaterge signalering bij het mediëren van de versterkende eigenschappen van verschillende sensorische stimuli (Olsen en Winder, 2009; Olsen c.s., 2010). Plasticiteit na discrete blootstelling aan nieuwe of sensorische stimuli binnen parameters die niet aversief zouden zijn, is beperkt, hoewel er uitgebreid bewijs is voor neurale plasticiteit na sterke activering of deprivatie van sensorische systemen (Kaas, 1991; Rauschecker, 1999; Uhlrich c.s., 2005; Smit c.s., 2009). Er is echter een schat aan gegevens over neurale plasticiteit in verband met huisvesting in een verrijkte omgeving (die aspecten van andere besproken onderwerpen omvat, waaronder nieuwheid en oefening; voor meer diepgaande recensies, zie (Kolb en Whishaw, 1998; van Praag c.s., 2000a; Nithianantharajah en Hannan, 2006)). Hebb's vermaarde leertheorie werd beïnvloed door resultaten die hij verkreeg die aantoonden dat ratten die in een verrijkte omgeving (zijn eigen huis) waren gehuisvest, beter presteerden bij leertaken dan nestgenoten die in het laboratorium waren gehuisvest (Hebb, 1947). Daaropvolgende studies hebben drastische veranderingen in hersengewicht, angiogenese, neurogenese, gliogenese en dendritische structuur geïdentificeerd als reactie op omgevingsverrijking (EE) (Bennett c.s., 1969; Greenough en Chang, 1989; Kolb en Whishaw, 1998; van Praag c.s., 2000b). Recentere gegevens van microarray-onderzoeken hebben aangetoond dat EE-behuizing de expressie induceert van gencascades die betrokken zijn bij NMDA-afhankelijke plasticiteit en neuroprotectie (Rampon c.s., 2000). Dezelfde groep ontdekte dat blootstelling aan de EE-omgeving gedurende slechts 3 uur (dwz blootstelling aan talrijke nieuwe stimuli) vergelijkbare resultaten had, waardoor genexpressie in paden die verband houden met neuritogenese en plasticiteit toenam (Rampon c.s.., 2000).

Net als beloning bij inspanning, lijkt de plasticiteit veroorzaakt door EE als algemene trend de gevoeligheid voor drugsmisbruik te verminderen en kan het een "beschermend fenotype" geven tegen het nemen van drugs (Stairs en Bardo, 2009; Thiel c.s., 2009; Solina's c.s., 2010; Thiel c.s., 2011). Vergeleken met dieren in verarmde omstandigheden, produceerde EE een verschuiving naar rechts in de dosis-responscurve van locomotorische activering door morfine, evenals verzwakte morfine- en amfetamine-geïnduceerde locomotorische sensibilisatie (Bardo c.s.1995; Bardo c.s., 1997). Een vergelijkbare trend werd waargenomen na behandeling met psychostimulantia, waarbij EE de locomotorische activerende en sensibiliserende effecten van nicotine verzwakte en de zelftoediening en het zoekgedrag van cocaïne verminderde (hoewel EE de CPP van cocaïne verhoogde) (Groen c.s., 2003; Groente c.s., 2010). Interessant genoeg leidde EE niet tot verschillen in NAc- of striatale DA-synthese of mu-opiaatreceptorbinding in verschillende onderzochte mesocorticolimbische gebieden (Bardo c.s.., 1997), hoewel Segovia en collega's wel een toename in basaal en K . vonden⁺-stimuleerde NAc DA na EE (Segovia c.s.., 2010). In de PFC (maar niet NAc of striatum) bleken EE-ratten een verminderde transportcapaciteit van dopamine te hebben (Zhu c.s., 2005). Deze resulterende toename van prefrontale DA-signalering kan van invloed zijn op mesolimbische activiteit, impulsiviteit en zelftoediening van medicijnen (Deutch, 1992; Olsen en Duvauchelle, 2001, 2006; Everitt c.s.., 2008; Del Arco en Mora, 2009). Meer recent werk heeft een verzwakte activiteit van CREB en verminderde BDNF in het NAc na 30 dagen EE geïdentificeerd in vergelijking met verarmde ratten (groen c.s.., 2010), hoewel NAc BDNF-niveaus vergelijkbaar waren tussen EE- en controleratten na een jaar huisvesting (Segovia c.s.., 2010). EE beïnvloedt ook de transcriptionele activiteit die wordt veroorzaakt door drugsmisbruik. Inductie van het directe vroege gen zif268 in het NAc door cocaïne wordt verminderd, evenals de door cocaïne geïnduceerde expressie van delta FosB in het striatum (hoewel werd gevonden dat EE zelf striatale delta FosB verhoogt) (Solinas c.s., 2009). Dit "beschermende" effect wordt niet alleen gezien op het gebied van verslaving. De mate van plasticiteit die wordt veroorzaakt door EE is zo groot dat het nog steeds wordt bestudeerd in termen van bescherming en verbetering van het herstel van verschillende neurologische aandoeningen (van Praag c.s.., 2000a; Spiers en Hannan, 2005; Nithianantharajah en Hannan, 2006; Laviola c.s., 2008; Lonetti c.s., 2010), en een recent rapport vond zelfs een hypothalamische-afhankelijke toename van kankerremissie wanneer dieren werden gehuisvest in EE (Cao c.s., 2010). Zoals besproken met betrekking tot lichaamsbeweging, moeten conclusies over de effecten van EE op zelftoediening van geneesmiddelen worden getrokken, rekening houdend met de mogelijke antidepressieve effecten van verrijkte huisvesting. Net als lichaamsbeweging is aangetoond dat EE de hippocampale neurogenese verhoogt (van Praag c.s.., 2000b) en de depressieve effecten van stress bij knaagdieren te verminderen (Laviola c.s.., 2008).

6. Discussie

Bij sommige mensen is er een overgang van "normale" naar dwangmatige betrokkenheid bij natuurlijke beloningen (zoals voedsel of seks), een aandoening die sommigen gedrags- of niet-drugsverslavingen hebben genoemd (Holden, 2001; Grant c.s.., 2006a). Naarmate het onderzoek naar niet-drugsverslaving vordert, zal kennis die is opgedaan op het gebied van drugsverslaving, motivatie en obsessief-compulsieve stoornis bijdragen aan de ontwikkeling van therapeutische strategieën voor niet-drugsverslavingen. Er is opkomend klinisch bewijs dat farmacotherapieën die worden gebruikt om drugsverslaving te behandelen, een succesvolle benadering kunnen zijn voor de behandeling van niet-drugsverslavingen. Van naltrexon, nalmefine, N-acetyl-cysteïne en modafanil is bijvoorbeeld gemeld dat ze allemaal de hunkering bij pathologische gokkers verminderen (Kim c.s., 2001; Studiebeurs c.s., 2006b; Leung en Cottler, 2009). Opiaatantagonisten zijn ook veelbelovend gebleken in kleine onderzoeken naar de behandeling van dwangmatig seksueel gedrag (Grant en Kim, 2001), en topirimaat heeft succes laten zien bij het verminderen van eetbuien en gewicht bij obese patiënten met een eetbuistoornis (McElroy c.s., 2007). Het succes van deze behandelingen voor niet-drugsverslavingen suggereert verder dat er gemeenschappelijke neurale substraten zijn tussen drugs- en niet-drugsverslavingen.

Diermodellen van gemotiveerd en dwangmatig gedrag zullen ook helpen inzicht te geven in neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan niet-drugsverslavingen (Potenza, 2009; Winstanley c.s., 2010). Sommige soorten niet-drugsverslavingen zijn gemakkelijker te modelleren bij knaagdieren dan andere. Paradigma's die toegang tot zeer smakelijke voedingsmiddelen gebruiken, hebben bijvoorbeeld een uitstekend kader geboden voor de studie van de overgang naar dwangmatige of overmatige voedselinname. Knaagdiermodellen die gebruik maken van een dieet met veel vet, veel suiker of een "cafetariastijl" resulteren in een verhoogde calorie-inname en een verhoogde gewichtstoename, de belangrijkste componenten van obesitas bij de mens (Rothwell en Stock, 1979, 1984; Lin c.s., 2000). Deze behandelingen kunnen toekomstige motivatie voor voedselbeloning vergroten (Wojnicki c.s., 2006) en leiden tot veranderingen in neurale plasticiteit in het mesolimbische dopaminesysteem (Hoebel c.s., 2009). Modellen voor zelftoediening van voedsel hebben verder ontdekt dat voedselgerelateerde signalen en stressoren kunnen leiden tot terugval in het zoeken naar voedsel (Ward c.s.., 2007; Grimm c.s., 2008; Nair c.s.., 2009b), een fenomeen dat ook is gerapporteerd voor menselijke lijners (Drewnowski, 1997; Berthoud, 2004). Dit soort modellen hebben dus een hoge constructvaliditeit en kunnen resulteren in neuroadaptaties die ons inzicht geven in menselijke omstandigheden zoals dwangmatige voedselinname of terugval in overmatige eetgewoonten na een gunstige verandering in het dieet.

Een ander gebied van recente vooruitgang is de ontwikkeling van knaagdiermodellen voor gokken en risicovolle keuzes (van den Bos c.s., 2006; Rivalaan c.s., 2009; St Onge en Floresco, 2009; Zeeb c.s.., 2009; Jentsch c.s., 2010). Studies hebben aangetoond dat ratten de Iowa-goktaak (IGT) (Rivalan .) kunnen uitvoeren c.s.., 2009; Zeeb c.s.., 2009) en een gokautomaattaak (Winstanley c.s., 2011). Eén studie toonde aan dat ratten die suboptimaal presteerden op de IGT een hogere beloningsgevoeligheid hadden en meer risico namen (Rivalan c.s.., 2009), vergelijkbaar met eigenschappen die zijn geassocieerd met pathologisch gokken en drugsverslaving bij menselijke patiënten (Cloninger, 1987; Zuckerman, 1991; Cunningham-Williams c.s., 2005; Potenza, 2008). Met behulp van knaagdiermodellen richten onderzoeken zich ook op neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de "drive om te gokken" en de ontwikkeling van pathologisch gokken, wat inzicht kan geven in de ontwikkeling van farmacotherapieën voor pathologisch gokken (Winstanley, 2011; Winstanley c.s.., 2011).

Mechanistische studies die sensorische stimuli als versterker gebruiken, hebben overlap gevonden van de moleculaire mechanismen die de zelftoediening van sensorische versterkers en drugsmisbruik moduleren (Olsen en Winder, 2009; Olsen c.s.., 2010). Hoewel onderzoek op dit gebied nog in de kinderschoenen staat, kunnen deze en toekomstige experimenten inzicht geven in mogelijke therapeutische strategieën voor de behandeling van dwangmatig internetgebruik of videogamen.

Hoewel deze en andere vorderingen in gedragsmodellen ons potentieel inzicht beginnen te geven in processen die ten grondslag liggen aan niet-drugsverslavingen, zijn er verschillende uitdagingen en beperkingen bij het proberen om dergelijk gedrag te modelleren. Een beperking is dat er in de meeste modellen geen significant gevolg is van onaangepaste besluitvorming of buitensporige betrokkenheid bij het gedrag. Bij goktaken met knaagdieren wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt van kleinere beloningen of een grotere vertraging tussen beloningen als reactie op slechte beslissingen, maar het dier loopt niet het risico zijn huis te verliezen na een verliesreeks. Een andere beperking is dat overmatige betrokkenheid bij gedrag zoals zelftoediening van voedsel of medicijnen in laboratoriumomstandigheden een gevolg kan zijn van het feit dat dieren geen toegang hebben tot andere niet-medicamenteuze beloningen (Ahmed, 2005). Deze unieke situatie is voorgesteld om risicogevoelige individuen in menselijke populaties te modelleren (Ahmed, 2005), hoewel het nog steeds een waarschuwing vormt voor dit soort onderzoeken.

Voortdurende studie van overmatige, dwangmatige of onaangepaste prestaties bij eten, gokken en ander niet-drugsgedrag zal van cruciaal belang zijn om ons begrip van niet-drugsverslavingen te vergroten. Resultaten van preklinische studies waarbij deze methoden worden gebruikt in combinatie met onderzoek bij menselijke populaties zullen "cross-over" farmacotherapieën bevorderen die zowel drugs- als niet-drugsverslavingen ten goede kunnen komen (Grant c.s.., 2006a; Potenza, 2009; Frascella c.s.., 2010).

7. Slotopmerkingen

Er zijn veel parallellen tussen niet-drugsverslavingen en drugsverslavingen, waaronder hunkering, verminderde controle over het gedrag, tolerantie, terugtrekking en hoge mate van terugval (Marks, 1990; Lejoyeux et al., 2000; National Institute on Drug Abuse (NIDA) ) et al., 2002; Potenza, 2006). Zoals ik heb besproken, is er een overvloed aan bewijs dat natuurlijke beloningen in staat zijn om plasticiteit te induceren in verslavingsgerelateerde circuits. Dit zou geen verrassing moeten zijn, aangezien 1) drugsmisbruik acties in de hersenen uitoefent die vergelijkbaar zijn met, zij het meer uitgesproken dan natuurlijke beloningen (Kelley en Berridge, 2002), en 2) geleerde associaties tussen zaken als voedsel of seksuele mogelijkheden en de omstandigheden die de beschikbaarheid maximaliseren, is gunstig vanuit het oogpunt van overleving en is een natuurlijke functie van de hersenen (Alcock, 2005). Bij sommige individuen kan deze plasticiteit bijdragen aan een staat van dwangmatige betrokkenheid bij gedrag dat lijkt op drugsverslaving. Uitgebreide gegevens suggereren dat eten, winkelen, gokken, videogames spelen en tijd doorbrengen op internet gedrag zijn dat zich kan ontwikkelen tot dwangmatig gedrag dat ondanks verwoestende gevolgen wordt voortgezet (Young, 1998; Tejeiro Salguero en Moran, 2002; Davis en Carter, 2009; Garcia en Thibaut, 2010; Lejoyeux en Weinstein, 2010). Net als bij drugsverslaving is er een overgangsperiode van matig naar compulsief gebruik (Grant c.s.., 2006a), hoewel het moeilijk is om een ​​scheidslijn te trekken tussen 'normaal' en pathologisch streven naar beloning. Een mogelijke benadering om dit onderscheid te maken is om patiënten te testen aan de hand van DSM-criteria voor middelenafhankelijkheid. Met behulp van deze benadering zijn rapporten gemaakt dat aan deze DSM-criteria kan worden voldaan wanneer ze worden toegepast op patiënten die dwangmatig seksuele activiteit uitoefenen (Goodman, 1992), gokken (Potenza, 2006), internetgebruik (Griffiths, 1998) en eten (Ifland c.s., 2009). Gezien het feit dat de DSM-5 naar verwachting categorieën van matig en ernstig zal omvatten binnen "verslaving en aanverwante stoornissen" (American Psychiatric Association, 2010), zou het misschien goed zijn voor verslavingsonderzoekers en clinici om verslaving als een spectrumstoornis te beschouwen. Op andere gebieden heeft dit type nomenclatuur geholpen om het bewustzijn te vergroten dat stoornissen zoals autisme en foetaal alcoholisme verschillende niveaus van ernst hebben. In het geval van verslaving (medicamenteus of niet-medicamenteus), kan het identificeren van symptomen, zelfs onder de drempel van "gematigd", helpen om risicopersonen te identificeren en effectievere interventies mogelijk te maken. Toekomstige studies zullen inzichten blijven geven in hoe het nastreven van natuurlijke beloningen bij sommige individuen dwangmatig kan worden en hoe niet-drugsverslavingen het beste kunnen worden behandeld.

Danksagung

voetnoten

Referenties